全身骨顯像評估肺癌繼發(fā)性肥大性骨關(guān)節(jié)病變

孫志勇，周 帥，黃 葉，周后蓉，陳大才，王 婷，王慶旭

肺癌術(shù)前分期常規(guī)行核醫(yī)學(xué)全身骨顯像（Bone scintigraphy）檢查，臨床實(shí)踐中，常發(fā)現(xiàn)肥大性骨關(guān)節(jié)病（Hypertrophic osteoarthropathy,HOA）的特征影像，即四肢長骨骨膜下成骨反應(yīng)明顯，呈典型的“雙軌征”，其易于辨識。本研究通過全身骨顯像的診斷，著重觀察HOA在肺癌患者中的發(fā)生率、其與肺癌的病理類型的關(guān)系以及相關(guān)影像特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 納入條件 回顧性分析2018年1月至2019年12月因肺癌于我院住院的患者全身骨顯像影像資料，納入患者均為活檢或手術(shù)后病理證實(shí)，共258例，均于手術(shù)治療或放化療前行全身骨顯像，而病理證實(shí)為良性腫瘤或轉(zhuǎn)移性肺癌患者排除。

1.2 檢查方法 上述患者均于相應(yīng)時間段完成全身骨顯像，顯像劑為99鉬-99m锝發(fā)生器（原子高科，北京）淋洗液注入雙膦酸鹽標(biāo)記試劑盒（師宏藥業(yè)，北京）制備得到99m锝-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP,MDP），每批均行質(zhì)量控制，放化純度＞98%；患者靜脈注射MDP劑量[11.1-14.8 MBq/kg（體重）]3-5小時后行前后位全身顯像，顯像儀器為signature系列e.com180型單光子斷層掃描儀（西門子，德國），配置低能通用型高分辨準(zhǔn)直器，采集矩陣為256×1024。

1.3 圖像分析 由兩位核醫(yī)學(xué)影像醫(yī)師各自獨(dú)立判讀，定性是否為特征影像，MDP攝取分級以及病變累及范圍，標(biāo)準(zhǔn)如下。

1.3.1 HPO的陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)[1-3]四肢長骨，尤其是雙側(cè)脛腓骨皮質(zhì)呈對稱性MDP攝取增高（“雙軌征”），或四肢長骨呈不均勻非對稱性MDP攝取增高，或伴有關(guān)節(jié)周圍對稱性MDP攝取增高。

1.3.2 對符合HOA陽性標(biāo)準(zhǔn)的患者，根據(jù)Ali分級標(biāo)準(zhǔn)[1]，對其雙側(cè)脛腓骨皮質(zhì)區(qū)域MDP攝取水平進(jìn)行評級：0級為正常水平（即為陰性）；1級為輕度增高；2級為中度增高，但攝取低于腰椎攝取水平；3級為接近腰椎攝取水平；4級為顯著增高，超過腰椎攝取水平。

1.3.3 將符合HOA陽性標(biāo)準(zhǔn)的患者，對其MDP攝取陽性區(qū)域的分布范圍進(jìn)行分類分級統(tǒng)計：范圍A及B陽性區(qū)域限于下肢區(qū)域，其中范圍A僅限于脛腓骨，范圍B除了雙側(cè)脛腓骨，還涉及股骨、髕骨、足部或膝踝關(guān)節(jié)；范圍C不僅限于下肢，還涉及上肢長骨，包括尺橈骨、指骨或肱骨；范圍D進(jìn)一步擴(kuò)展至四肢骨以外，如肩胛骨、鎖骨或顱骨等其他區(qū)域。

1.4 統(tǒng)計分析 臨床數(shù)據(jù)采用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)根據(jù)類型使用t檢驗或卡方檢驗及Spear?man秩相關(guān)法，雙側(cè)檢驗，以P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，有相關(guān)性時計算相關(guān)系數(shù)R。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 納入258例原發(fā)性肺癌患者，均于治療前進(jìn)行了全身骨顯像，其中182例男性，76例女性，平均年齡（59.51±10.69）歲（34-84歲）。觀察到25例患者（9.69%）為符合HOA診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男性20例（10.99%），女性5例（6.58%）；其中腺癌14例，鱗癌9例，腺鱗2例，21例無骨轉(zhuǎn)移證據(jù)，2例為骨轉(zhuǎn)移，2例為骨轉(zhuǎn)移可疑。統(tǒng)計分析顯示在HOA組與非HOA組間性別、年齡、病理分型以及是否存在骨轉(zhuǎn)移情況均無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

表1 258例原發(fā)性肺癌患者臨床特點(diǎn)

2.2 HOA患者全身骨顯像影像學(xué)特征見表2。

表2 25例HOA患者陽性病灶累及范圍與脛腓骨皮質(zhì)區(qū)域MDP攝取強(qiáng)度

2.2.1 25例HOA患者均有典型的雙側(cè)脛腓骨區(qū)域“雙軌征”，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。長骨的MDP增高主要是骨皮質(zhì)區(qū)域，且長骨遠(yuǎn)端較為顯著，多具有對稱性。

2.2.2 根據(jù)Ali等的分級標(biāo)準(zhǔn)[1]，25例HOA患者均有脛腓骨不同程度的MDP攝取增高，攝取級別跨越Ali1級至4級。

2.2.3 其中陽性病灶區(qū)域累及范圍A-D的患者分別8例、9例、5例及3例。局限于脛腓骨（范圍A，8例）的患者其雙側(cè)脛腓骨皮質(zhì)區(qū)域MDP攝取強(qiáng)度對應(yīng)Ali分級為1-2級；累及下肢其他骨關(guān)節(jié)（范圍B，9例）的患者其Ali分級為1級至3級；當(dāng)累及范圍擴(kuò)大至上肢骨（尺橈骨、指骨或肱骨，范圍C，5例）甚至鎖骨、肩胛骨或顱骨時（范圍D，3例）MDP攝取可達(dá)Ali3級至4級水平。使用Spearman秩相關(guān)法，對有序計數(shù)資料進(jìn)行相關(guān)性分析，脛腓骨皮質(zhì)區(qū)域MDP攝取強(qiáng)度Ali級別與陽性病灶區(qū)域累及范圍廣泛程度具有正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)達(dá)R=0.830（P=0.001）。

2.3 隨訪情況 25例HOA患者中有12例患者有后續(xù)隨訪的全身骨顯像資料及臨床隨訪情況，發(fā)現(xiàn)HOA特征影像及相關(guān)臨床癥狀改善8例，無明顯變化3例，加重1例。

3 討論

近年來，隨著肺癌的診療水平的提高，患者的生存質(zhì)量日益受到重視。HOA的發(fā)生可引起患者的疼痛，產(chǎn)生負(fù)面心理影響，導(dǎo)致診治依從性降低，造成生存質(zhì)量下降[4-5]。對于HOA的及時診斷有助于排除骨轉(zhuǎn)移，提高患者的依從性及治療信心。

HOA是以肢端皮膚及骨結(jié)構(gòu)異常增生為特征，表現(xiàn)為杵狀指、骨膜下成骨及骨關(guān)節(jié)疼痛的一組綜合征[6]。肺癌是繼發(fā)HOA主要病因[4]，其他肺部腫瘤及肺轉(zhuǎn)移，一些肺部的良性疾病如肺部感染（肺膿腫、結(jié)核、真菌及寄生蟲感染）、慢性阻塞性肺病以及囊性纖維化也可以引起，又稱為肥大性肺性骨關(guān)節(jié)病（Hy?pertrophic pulmonary osteoarthropathy,HPOA）。胸部其他疾病、全身性疾病也可以引起HOA，另外原發(fā)性HOA也有少量報道[7]。繼發(fā)性HOA的發(fā)病機(jī)理還不明確，可能與受累區(qū)域因受迷走神經(jīng)支配異常而致相對應(yīng)的肢端血管擴(kuò)張及血流灌注增加有關(guān)[8,9]，也可能是由于腫瘤或其他疾病誘導(dǎo)細(xì)胞因子及生長因子，如血小板源性生長因子、前列腺素E2及血管內(nèi)皮生長因子等介導(dǎo)有關(guān)[4，10]。但目前HOA的診斷尚缺乏可靠的血清學(xué)指標(biāo)，所以影像學(xué)評估變得尤為重要，其中全身骨顯像對其診斷優(yōu)勢明顯[2，4，6]，在對患者行腫瘤分期評估的同時兼顧HOA的評估，具有很好的實(shí)用價值。在原發(fā)性肺癌患者中，以往研究[2,11-13]觀察到大約3.3%-17%的患者出現(xiàn)HOA。我們通過回顧性分析以上258例原發(fā)性肺癌患者的全身骨顯像，發(fā)現(xiàn)25例患者具有典型的HOA影像特征，占比9.69%，與以往研究相一致，這說明在原發(fā)性肺癌患者當(dāng)中HOA并不少見。在HOA與肺癌病理類型關(guān)系的研究中，屈婉瑩[2]認(rèn)為腺癌引起HOA的最多，其次是鱗癌和小細(xì)胞癌，而徐海峰[14]則認(rèn)為鱗癌引起HOA的最常見。造成這一分歧的原因，可能為地域及時代的差異影響到原發(fā)性肺癌的病理類型分布特點(diǎn)[15]。在此次研究中，將整體樣本中病理類型的分布納入統(tǒng)計分析，避免了肺癌病理類型分布對結(jié)果的影響，發(fā)現(xiàn)各病理類型間的HOA無統(tǒng)計學(xué)差異。既往學(xué)者的研究中，HOA患者中同時合并骨轉(zhuǎn)移者占3.5%-19.6%[2,3,12]。在本研究中，HOA組的骨轉(zhuǎn)移（2/25）及可疑骨轉(zhuǎn)移（2/25）共占16%，雖低于非HOA組，但無統(tǒng)計學(xué)差異，與其他學(xué)者的報道并不矛盾。根據(jù)全身骨顯像對于骨轉(zhuǎn)移的診斷具有靈敏度高，特異性相對較低的特點(diǎn)，我們將全身骨顯像有可疑骨轉(zhuǎn)移，但缺乏足夠證據(jù)，仍處于隨訪期的一部患者列入“可疑骨轉(zhuǎn)移”，這需要增加隨訪時間，在將來的研究中進(jìn)一步完善。HOA與肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的常見癥狀均為疼痛，其中HOA疼痛[16]主要以雙下肢及關(guān)節(jié)疼痛為主，部分患者可出現(xiàn)全身疼痛，多數(shù)呈對稱分布（如圖1所示患者）；骨轉(zhuǎn)移疼痛位置相對固定，非對稱性分布，若轉(zhuǎn)移廣泛可累及全身，疼痛也可波及雙側(cè)下肢。二者單從癥狀表現(xiàn)上難以準(zhǔn)確區(qū)別，造成患者生活質(zhì)量下降，產(chǎn)生負(fù)面心理影響、治療信心不足。但是，在全身骨顯像上，二者影像特征迥異，易于分辨：HOA可見四肢長骨典型的“雙軌征”；骨轉(zhuǎn)移呈非對稱性局灶放射性攝取異常增高灶，以中軸骨為主，四肢侵犯較少。通過全身骨顯像行常規(guī)篩查，可有效地與骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行鑒別，有助于肺癌分期及早期診斷處置。目前對HOA分級評估的標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中僅有針對MDP攝取水平的Ali分級法[1]，但Ali分級法未將HOA陽性病灶受累范圍納入評估。也有學(xué)者嘗試根據(jù)患者的癥狀體征進(jìn)行評估，但尚未行成一致的評估方法。部分研究[1,2,17]對HOA累及范圍進(jìn)行了分析，受累區(qū)域陽性率由高至低依次為下肢長骨（脛腓骨、股骨、髕骨、足骨）、上肢長骨（橈尺骨、手和腕骨、肱骨），另外少數(shù)情況下累及鎖骨、顱骨和肩胛骨，骨盆、椎體及肋骨等極少累及。我們的觀察也與上述規(guī)律吻合，并按照發(fā)生規(guī)律，將范圍按照由局部到廣泛（局限于脛腓骨、局限于下肢骨、涉及上肢骨、涉及四肢骨以外）進(jìn)行分級分類，利于進(jìn)一步統(tǒng)計分析。

圖1 1例HOA患者治療前后全身骨顯像對比

全身骨顯像上呈現(xiàn)出典型的四肢長骨“雙軌征”是診斷HOA的特異性影像特征[2，4]。在我們的研究中，25例患者均有雙側(cè)脛腓骨處該特征，但不同患者間其表現(xiàn)仍有較大的差異，MDP攝取強(qiáng)度跨越Ali 1級至4級。但是，在我們的研究中發(fā)現(xiàn)脛腓骨區(qū)域MDP攝取Ali級別與HOA受累范圍廣泛程度呈正相關(guān)（見結(jié)果2.2.3），未見既往相關(guān)報道。這提示我們可以結(jié)合Ali分級與受累范圍對HOA患者進(jìn)行更為深入的病變程度評估。但由于我們納入的病例有限，還需要進(jìn)一步增加病例并綜合HOA臨床特征表現(xiàn)（杵狀指、骨關(guān)節(jié)疼痛癥狀程度），以便進(jìn)一步完善。建議在以后較大病例的研究中，對現(xiàn)有的分級進(jìn)行改良并豐富其內(nèi)容，結(jié)合Ali分級方法、受累范圍以及臨床觀察指標(biāo)，綜合制定HOA的分級標(biāo)準(zhǔn)，這有利于HOA患者間橫向比較以及治療前后的縱向比較。

HOA的治療依賴于去除潛在的病因。在隨訪的HOA患者當(dāng)中，有兩位患者行手術(shù)治療后（其中1例見圖1），骨痛癥狀消失，后行全身骨顯像呈現(xiàn)HOA特征影像改善明顯；另外有6位患者通過放化療或靶向治療而取得了相應(yīng)的改善。說明通過手術(shù)、放化療或靶向治療等針對肺癌積極有效的治療，可以改善HOA[10，18]，全身骨顯像可用來評估治療效果[6]。對于部分腫瘤控制不佳的HOA患者，使用非甾體抗炎藥物及雙膦酸鹽化合物也具有一定的緩解作用[19，20]。目前，針對難治性的HOA患者的臨床用藥研究還比較少，有研究[21]顯示使用抗VEGF抗體具有較好的效果。期待今后能夠有更多針對HOA的藥物研究，篩選出特效藥物，使這一部分患者減輕病痛，提高生存質(zhì)量。