暈平方顆粒治療慢性主觀性頭暈(肝陽上亢型)的隨機雙盲對照研究

張凌凌，高 晗，劉美娟，張華廷，李文濤

慢性主觀性頭暈是臨床常見綜合征，表現為頭暈、頭脹，嚴重者伴有步態不穩感，精神緊張，焦慮，每天持續存在或頻繁發作。臨床體檢及實驗室檢查均無明顯神經、前庭功能異常，即沒有明確的器質性病因，僅僅以病人主觀癥狀突出，因此，2004年—2005年美國學者將這類眩暈命名為慢性主觀性頭暈(chronic subjective dizziness，CSD)[1-2]。歐美國家研究發現，慢性主觀性頭暈的發病率比較高，占門診頭暈病人的10.6%[3]。而30%～50%的前庭疾患病人可有慢性主觀性頭暈[4-5]。由于頭暈持續不能緩解，給病人造成極大困擾，影響工作和生活。目前，慢性主觀性頭暈的治療以抗焦慮藥物為主，病人對抗焦慮藥物的抗拒以及抗焦慮只針對精神因素的局限性，是該病目前治愈困難的主要原因。慢性主觀性頭暈的治療包括心理治療、前庭康復治療、行為干預及抗焦慮藥物治療[6-8]。由于非藥物干預的方法目前國內還不夠成熟，病人對抗焦慮藥物副作用的過分擔憂，特別是部分病人并無明顯精神癥狀，使抗焦慮藥物的應用受到限制。即便使用抗焦慮藥物，仍然有1/3病人療效不明顯，有較多的不良反應[9]，該病治療方法仍有待完善。慢性主觀性頭暈這一概念新近為國內學者接受，目前相關的中醫研究甚少。但中藥治療眩暈有豐富的理論和臨床經驗，針對不同病因引起的相同證候進行治療，可以彌補現代醫學基于單一病因病機而進行治療的不足。臨床應用暈平方治療慢性主觀性頭暈取得了較好療效[10-11]。本研究采用隨機雙盲安慰劑對照的方法，治療組暈平方劑型改為免煎顆粒，對照組給予免煎顆粒安慰劑，評價兩組臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年1月—2019年6月上海中醫藥大學附屬市中醫醫院腦病科門診、住院部確診的慢性主觀性頭暈病人。

1.2 分組與樣本量 符合納入標準的病人均可作為受試者，擬納入80例肝陽上亢型慢性主觀性頭暈病人，按照隨機數字表法分為治療組與對照組。樣本量計算采用PASS10軟件，設定α=0.05，β=0.10。治療組和對照組按1∶1分配，根據前期研究，8周后眩暈殘障程度評定量表(Dizziness Handicap Inventory，DHI)評分治療組降低90%，對照組降低80%，估算樣本量為32例，控制失訪率為20%，則每組40例，共80例。

1.3 診斷標準

1.3.1 慢性主觀性頭暈的診斷標準 參照文獻[6]中慢性主觀性頭暈的診斷標準。

1.3.2 中醫臨床辨證分型標準 參照《中醫內科學》5版眩暈肝陽上亢型診斷[12]。肝陽上亢型：眩暈耳鳴，頭痛，頭脹，遇勞，惱怒加重，失眠多夢，腰膝酸軟，或面紅，舌紅苔黃，脈弦細數。

1.4 納入與排除標準

1.4.1 納入標準 ①符合慢性主觀性頭暈診斷標準；②符合眩暈的肝陽上亢型診斷標準；③年齡18～80歲；④簽署知情同意書。

1.4.2 排除標準 ①前庭系統相關的器質性疾病；②具有嚴重心、腦、肝、腎、造血系統、內分泌系統疾病病人；③妊娠期、哺乳期或準備受孕的女性；④過敏體質者，如對兩種以上(含兩種)藥物或食物過敏；已知對本藥成分過敏。

1.4.3 剔除標準 ①誤診；②納入后發現不符合納入標準，或符合排除標準者；③未按照試驗方案規定服藥；④無任何檢測記錄者；⑤對剔除的病例應說明病因，剔除病例不做療效統計分析。

1.4.4 脫落標準 ①在試驗過程中，受試者依從性差，影響有效性評價者；②發生嚴重不良事件、并發癥和特殊生理變化者；③試驗過程中自愿退出者；或因其他各種原因療程未結束退出試驗、失訪或死亡的病例。脫落病例予以詳細記錄原因。

1.5 方法

1.5.1 試驗藥物 ①暈平方：天麻9 g，鉤藤15 g，石決明30 g，柴胡12 g，白芍18 g，生龍骨30 g，生牡蠣30 g，免煎顆粒劑。②暈平方安慰劑：暈平方所有藥物按照生藥含量1/20制作免煎顆粒安慰劑。

1.5.2 治療方法 治療組予以暈平方，每天每劑沸水200 mL溶解，每天分2次口服。對照組予以暈平方安慰劑，每天每劑沸水200 mL溶解，每天分2次口服。兩組病人均提供疾病的合理解釋，并予以安慰、鼓勵等支持性心理教育治療，以及鼓勵適當的日常鍛煉，如快走、慢跑等。

1.6 觀察指標 以4周為觀察周期，觀察時間點分別為治療前、治療4周、8周。①視覺模擬量表(VAS)[13]。在紙上畫一條10 cm的橫線，指導病人畫垂直線來標出自己的主觀感受，適用于評價病人眩暈程度。0分為無眩暈，10分為眩暈十分嚴重，難以忍受。②DHI量表[14]。DHI量表是臨床采集眩暈病史較為廣泛應用的一種癥狀性評估量表，該量表能夠從整體水平來評估眩暈主觀癥狀的嚴重程度，不但可以定量還可進一步提供定性線索。③綜合醫院焦慮抑郁量表(Hospital Anxiety and Depression Scale，HAD)[15]。HAD量表主要應用于綜合醫院病人焦慮和抑郁情緒的篩查。④匹茨堡睡眠指數(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)[16]。用于評估最近1個月病人睡眠質量，滿分為21分，分值越高表明睡眠質量越差。⑤疲勞嚴重度量表(Fatigue Severity Scale，FSS)[17]。FSS量表采用問題和視覺模擬定級相結合，主要用于疲勞嚴重度及其對日常功能影響的評價。⑥中醫癥狀評分表[18]。中醫癥狀評分表的制定是通過對慢性主觀性頭暈的文獻研究，并參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[18]制定。

1.7 中醫證候療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》2002版。臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～<95%；有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少30%～<70%；無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。計算公式采用尼莫地平法，證候積分減少百分率=[(治療前證候積分總數-治療后證候積分總數)÷治療前證候積分總數]×100%。總有效率=[(臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數)÷總例數]×100%。

1.9 量表評估質控方法 設置專人進行量表評估，評估人員先經過培訓，培訓合格后再參與研究。每例病人每次由兩名評估人員進行量表評估，評估過程中有不一致之處，再重新評估，直到達成共識。

2 結 果

2.1 兩組基線資料比較 共入組80例，治療組40例，對照組40例，最終完成療效分析72例。其中治療組完成39例，脫落 1 例(脫落率2.5%)；對照組完成33例，脫落7例(脫落率17.5%)。脫落病例中有5例因服藥 4周后眩暈未明顯改善中斷治療，3例失訪。PP分析顯示，治療前兩組性別、年齡、病程、DHI積分、中醫癥狀積分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 兩組中醫證候療效比較(見表1)

表1 兩組中醫證候療效比較

2.3 兩組治療前后VAS、DHI、HAD、PSQI、FSS評分及中醫癥狀積分比較(見表2)

表2 兩組治療前后VAS、DHI、HAD、PSQI、FSS評分及相關癥狀積分比較(±s) 單位：分

3 討 論

眩暈一證，病變臟腑多責之于肝、脾、腎三臟，眩暈與肝關系最為密切[19]，與精神情志有關的慢性主觀性頭暈與肝關系更為密切，平肝息風、疏肝解郁是慢性主觀性頭暈的根本法則。《素問·至真要大論篇》：“諸風掉眩，皆屬于肝。厥陰之勝，耳鳴頭眩，憤憤欲吐”。提出了眩暈與肝關系密切。《臨證指南醫案·眩暈門》華岫云按“經云：諸風掉眩，皆屬于肝，頭為諸陽之首，耳目口鼻皆系清空之竅，所患眩暈者，非外來之邪，乃肝膽之風陽上冒耳，甚則有昏厥跌仆之虞”，明確指出肝陽上亢、上擾清竅而致眩暈。北宋嚴用和《濟生方》中云：“則知肝風上攻，必致眩暈”，清喻嘉言《醫門法律·內經十問》中記載：“肝氣以調達為順，素多郁怒，其氣不條達而橫格，漸至下虛上盛，氣高不返，眩暈不知人而厥矣”。均提出了眩暈多由肝陽上亢、風陽上擾所致。慢性主觀性頭暈作為與情志密切相關的一類眩暈，與肝的關系更加密切，通過大量臨床觀察發現病人多屬中醫肝陽上亢型。古云“高者抑之”“木郁達之”。故治療以平肝潛陽、疏肝解郁為主。

暈平方來源于經典名方天麻鉤藤飲和柴胡加龍骨牡蠣湯，初步臨床研究發現其治療慢性主觀性頭暈的療效較好。胡光慈《中醫內科雜病證治新義》提出的“天麻鉤藤飲”為平肝降逆之劑，主治肝陽上亢型眩暈證。《傷寒論》107條“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”。原方主治少陽證兼煩驚譫語，有補虛瀉實、疏肝解郁、鎮驚安神的作用，在精神類疾病中有一定療效[20]。暈平方取天麻鉤藤飲平肝息風作用和柴胡加龍骨牡蠣湯疏肝解郁、鎮靜安神的作用，由天麻、鉤藤、石決明、柴胡、白芍、生龍骨、生牡蠣組成。其中以天麻、鉤藤平抑肝風，石決明、生龍骨、生牡蠣加強平肝潛陽止眩之效，同時有鎮靜安神作用；柴胡疏肝解郁；白芍養血柔肝。

前期臨床研究發現，暈平方湯劑能顯著改善肝陽上亢型慢性主觀性頭暈病人的DHI評分、HAD評分、FSS評分及中醫癥狀評分，提示其有治療慢性主觀性頭暈的作用[10-11]。本研究采用隨機雙盲安慰劑對照的方法，治療組給予暈平方免煎顆粒，對照組給予免煎顆粒安慰劑，結果顯示，治療組總有效率為74.4%，對照組總有效率為33.3%，治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。治療第8周，治療組VAS、DHI、HAD、PSQI、FSS、中醫癥狀評分均較治療前明顯降低(P<0.05)，提示暈平方顆粒可以減輕眩暈癥狀，提高生活質量，調節情緒和睡眠，緩解疲勞，改善中醫癥狀。治療第8周，對照組VAS、中醫癥狀評分較治療前降低(P<0.05)，提示免煎顆粒安慰劑對眩暈癥狀和中醫癥狀評分有一定改善作用；治療組中醫癥狀評分(主癥和次癥)、VAS、HAD、FSS評分與對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示暈平方免煎顆粒在改善慢性主觀性頭暈肝陽上亢型病人頭暈癥狀、調節情緒、緩解疲勞、改善中醫癥狀評分方面明顯優于免煎顆粒安慰劑，并且免煎顆粒便于病人日常服用，有望為該病治療探索一種新的治療方法。本研究觀察量表都是主觀評定，為控制偏倚和排除主觀影響，其一，采用了隨機雙盲安慰劑對照的方法，保證研究人員沒有主觀傾向性。其二，設置專人進行量表評估，評估人員先經過培訓，培訓合格后再參與研究。每例病人每次由兩名評估人員進行評估，評估過程中有意見不同之處，再重新評估，直到達成一致。其三，設置專人進行數據揭盲和統計，數據統計人員不參與臨床量表評估。今后課題組研究暈平方后續課題時應注意：一是要繼續加強質控，設專人進行量表評估，評分人員需經過培訓考核合格再進入研究；二是適當擴大樣本量，減少因評分誤差帶來的影響。