以監測NT-proBNP為指導的臨床用藥對慢性心力衰竭病人住院率及心血管死亡率的影響

王春艷

N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)作為心力衰竭診斷和判斷預后的重要指標，其增高程度與心力衰竭嚴重程度成正比，其指標變化與心力衰竭病人不良事件的發生存在相關性[1-2]。病人在接受治療后NT-proBNP降低大于30%說明治療有效，預后良好，如果居高不下則提示預后不良[3]。有假設提出在臨床對NT-proBNP進行持續監測，根據其結果以指導心力衰竭病人用藥，可改善心力衰竭治療效果。近年來，國內外不同臨床中心先后采用不同樣本量和不同設計的臨床試驗對此理論進行驗證。但是，這些研究結果參差不齊，個別研究得出的是陰性結論。也有一些臨床薈萃分析表明該方法有顯著的臨床效果，但其中并沒有能夠提供足夠證據的獨立臨床研究[4-5]，或是因現有臨床研究所采用的治療并非臨床指南中的標準方案推薦的藥物，或者其藥物的劑量同臨床指南不符[6-7]，不同研究其結果是混雜的[8-11]，同時，這些臨床研究均存在樣本量不足，且試驗設計中無特定針對亞洲人群研究，所以，目前我國的心力衰竭指南僅利用NT-proBNP來輔助診斷和判斷預后，還不建議通過監測NT-proBNP指導心力衰竭病人的治療[12-13]。雖然指南未做出NT-proBNP可以指導治療的建議，但是，NT-proBNP對于心力衰竭病情評估的肯定性價值引起不少其他領域的探索。本研究旨在觀察在慢性心力衰竭病人治療期間監測NT-proBNP來指導臨床用藥對病人住院率或心血管死亡率的影響，進一步探索NT-proBNP在心力衰竭治療領域的價值，以期為臨床提供更好的理論證據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年6月—2016年6月在我院就診的慢性心力衰竭病人92例，其中冠心病52例，擴張型心肌病22例，高血壓心臟病18例。根據隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組46例。

1.2 納入與排除標準 納入標準：慢性心力衰竭且心臟射血分數<40%，既往12個月內有心力衰竭相關事件發生的病史(包括因心力衰竭住院，急診、門診靜脈輸注利尿劑)，既往30 d內NT-proBNP>2 000 pg/mL或腦鈉肽(BNP)>400 pg/mL。排除標準：①入組前30 d內出現急性冠脈綜合征或行血運重建術；②入組前3個月內進行心臟再同步化治療；③末期肝臟、腎臟疾病；④未來12個月內預計要行心臟移植或機械心臟支持手術；⑤圍生期心肌病；⑥活動性心肌炎；⑦收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

1.3 方法 試驗組通過監測NT-proBNP、臨床癥狀、血壓、心率指導調整用藥。對照組通過臨床癥狀、血壓、心率調整用藥。

1.3.1 藥物選擇 試驗組及對照組均根據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》采用洋地黃、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、螺內酯、利尿劑、硝酸酯(根據病情)、氯化鉀(根據病情)進行治療。藥物選擇地高辛0.125 mg，每日1次，劑量固定不變不做調整；螺內酯20 mg，每日1次，劑量固定不變不做調整。

1.3.2 需要調整劑量的藥物 貝那普利片2.5 mg/d起始，目標劑量每日10 mg；酒石酸美托洛爾6.25 mg，每日2次起始，目標劑量每日150 mg；呋塞米片10～40 mg，每日1次或2次，心力衰竭癥狀明顯聯合托拉塞米每日5～20 mg，所有利尿劑合用的病人在合用期間均加用氯化鉀緩釋片。根據癥狀酌情加用單硝酸異山梨酯緩釋膠囊(依姆多)60 mg，每日1次。

1.3.3 調整方法 調整劑量依據：在整個研究期間，每個月進行1次訪視，試驗組常規復查NT-proBNP、肝腎功能、電解質，對照組復查肝腎功能、電解質，不復查NT-proBNP。試驗組根據臨床癥狀、NT-proBNP監測結果、血壓、心率調整劑量，對照組根據臨床癥狀、血壓、心率調整劑量，不監測NT-proBNP水平，目標心率60次/min，目標血壓不低于90/60 mmHg，托拉塞米、單硝酸異山梨酯、氯化鉀藥物劑量選擇根據病人心功能而定，治療期間試驗組保證NT-proBNP水平低于1 000 pg/mL 。如果病人NT-proBNP超出目標范圍，增加速尿片的劑量或者連用托拉塞米片和氯化鉀緩釋片，并及時加用單硝酸異山梨酯減輕心臟負荷。對照組選擇上述藥物，但是臨床上不監測NT-proBNP，不根據以上指標調整用藥。以上試驗方法通過醫院倫理委員會批準通過，病人簽署知情同意書。貝那普利、美托洛爾2周上調1次劑量，直到達到目標劑量為止。如果病人血壓低于90/60 mmHg，停止上調，直到血壓恢復90/60 mmHg再次恢復調整方案。

1.4 療效評定 主要療效判定指標為復合指標，即病人治療期間發生心力衰竭住院率或心血管死亡率。預設需評價的次要指標為全因死亡率。根據預先設定的標準，對入組病人進行死亡和住院情況評定。

1.5 統計學處理 假設兩組病人失訪率為10%，Ⅰ類錯誤發生率為0.05。對于主要終點的分析，通過Cox回歸模型進行數據分析，利用調整風險比調整5個預先設定的基線協變量的年齡、性別、射血分數、NT-proBNP水平和心率的情況。基于先前的數據預先指定了基于年齡(≥75歲與<75歲)的亞組分析，表明生物標志物指導的療法在年輕病人中更有效[9]。使用Andersen-Gill強度模型模擬了試驗組的復發性心力衰竭住院總數。統使用SPSS 13.0進行統計分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床資料 兩組臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。該研究納入了高風險心力衰竭病人，其特點是射血分數低，NT-proBNP水平升高，以及既往心力衰竭住院史(在過去1年)。基線時大多數病人接受推薦的慢性心力衰竭藥物治療。所有病人的中位隨訪時間為12個月。5項預先調整的協變量的數據基本無缺失(年齡或性別無，糖尿病1例，基線NT-proBNP 3例，射血分數2例)。在隨訪期間，試驗組門診隨訪次數、心力衰竭治療的調整次數較對照組多。 在整個研究過程中，兩組對于心力衰竭的治療強度均進行了中等程度的增加，而隨機分配至NT-proBNP指導治療或常規治療的病人數量差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組因心力衰竭再住院、心血管死亡、全因死亡情況比較 試驗組10例(21.7%)因心力衰竭再住院，對照組21例(45.6%)因心力衰竭再住院；試驗組1年內心血管死亡2例(4.3%)，對照組1年內心血管死亡8例(17.4%)；試驗組1年內全因死亡6例(13.0%)，對照組為1年內全因死亡12例(26.1%)，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。在一些預先設定的和事后的小組中通常沒有證據表明治療效果的異質性。 隨著時間的推移，兩組NT-proBNP濃度(基于我院的實驗室數據)均下降，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

NT-proBNP作為心力衰竭重要的診斷指標以外，還可以作為判斷預后的指標之一，一般來講，通過對其的監測，可使臨床醫生更精確地評估病人心力衰竭狀態，為判斷治療效果及預后提供依據[14-15]。隨著循證醫學的發展，對于 NT-proBNP在心力衰竭治療領域的探索越來越多，通過監測NT-proBNP數值作為調整用藥的依據已經成為熱點研究之一。

本研究主要發現了對于慢性收縮性心力衰竭心臟射血分數比較低的病人，基于NT-proBNP濃度的指導治療策略在降低復發終點方面比通過常規觀察調整治療策略更有效，試驗組1年內因心力衰竭再次住院發生率、心血管死亡率及全因死亡率均明顯降低。由于監測NT-proBNP的客觀要求以及復診后的良好療效，試驗組病人復診率更高和藥物調整更頻繁。

通過對病人實施NT-proBNP的監測，可以增加病人的依從性，同時增加臨床醫生對于病人基本情況的判斷和治療情況的把控。本研究中觀察到的藥物治療調整是否與病人特征或醫師行為有關需進一步分析。此外，可通過進一步擴大樣本量和延長隨訪時間獲得更有代表性的結論。