術前纖維蛋白原升高是預測胃癌不良預后的重要血清標志物

張 鴻，李 偉，王 輝，侯 峰，劉 斐，史孟杰

(陜西省人民醫院 血管外科，陜西 西安710068)

胃癌2020年新發病例超過100萬例，估計有76.9萬例死亡(相當于全球每13例死亡患者中就有1例死亡)，發病率排名第五，全球死亡率排名第四，我國也是胃癌的高發國家[1-3]。目前，隨著治療手段的不斷革新，極大的提高了胃癌患者的生存期，但是，整體5年生存率仍不盡人意[4-5]。以癌胚抗原(CEA)為主的腫瘤標志物在預測胃癌的術后復發及轉移過程發揮重要作用，并可以指導術后的輔助治療[6-7]。血漿纖維蛋白原由肝臟合成，可通過活化的凝血酶轉化為纖維蛋白，近年來被證明參與了腫瘤的發生、基質的形成、血管生成和腫瘤的轉移[8-9]。前期研究證實術前纖維蛋白原升高是胃癌復發和轉移有效的預后預測因子，但是具體機制仍待闡明[10]。因此，本文旨在研究術前纖維蛋白原水平與胃癌患者臨床病理特征之間的相關性，并探索其表達水平對胃癌患者復發和死亡的預測作用，為胃癌的早期診斷及術后動態監測提供新的潛在的血清學標志物。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析從2013年1月至2018年10月在陜西省人民醫院接受外科手術治療的胃癌患者。所有患者符合如下納入標準：(1)所有患者均接受根治性切除術；(2)術后病理證實為胃癌；(3)術前行血清纖維蛋白原檢測。排除標準：(1)有遠處轉移；(2)圍術期死亡；(3)預期總生存期小于3個月；(4)既往患有肝炎、凝血性疾病等影響出凝血指標的急慢性疾病；(5)術前口服抗凝藥物；(6)失訪患者。末次隨訪時間2020年10月。所有患者均術前簽署知情同意書，本研究通過陜西省人民醫院倫理委員會批準。

1.2 纖維蛋白原水平測定及判斷標準

患者術前檢測血漿纖維蛋白原水平，收集患者手術前3天內空腹血清，采用Clauss法進行檢測，設備采用德國的西門子檢測儀。術前血漿纖維蛋白原水平的正常范圍為2.0-4.0 g/L，血清纖維蛋白原≥4.0 g/L被診斷為纖維蛋白原升高，即高纖維蛋白原血癥[11]。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行分析。患者基線特征以頻率和百分比表示。按照4.0 g/L的臨界值分為高纖維蛋白原和低纖維蛋白原兩組。纖維蛋白原水平與患者臨床病理特征之間的相關性采用卡方檢驗、Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis檢驗。生存曲線(無病生存期和總生存期)采用Kaplan-Meier法繪制，采用Cox回歸模型，篩選影響胃癌的獨立預后因子。結果以中位生存時間和相對危險比進行展示，并提供相應的95%置信區間。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

最終327例胃癌患者被納入分析，男性患者為女性患者的2.6倍(237/90)，年齡分布：最小年齡為22歲，年齡最大者為81歲，中位年齡64歲。按照腫瘤部位分類，近端胃47例，中端胃180例，遠端胃100例。高、中、低分化的患者分別為117例，111例，99例。術后病理分期，T1患者35例、T2患者73例、T3患者213例、T4患者6例。術后評估為淋巴結N0患者181例，N1患者85例，N2患者49例，N3患者12例。按照第八版AJCC分期Ⅰ期44例，Ⅱ期137例，Ⅲ期146例。

2.2 纖維蛋白原水平與臨床病理特征之間的關系

胃癌患者血清纖維蛋白原檢測平均值3.7 g/L，最高9.6 g/L，最低1.1 g/L。按照診斷標準，33.9%(111/327)的胃癌患者術前診斷為纖維蛋白原升高，216例患者術前纖維蛋白原水平正常。纖維蛋白原水平與胃癌患者的臨床病理特征之間的相關性見表1。高纖維蛋白原水平與胃癌患者的病理T分期(P<0.001)、病理N分期(P=0.004)以及病理TNM 分期(P<0.001)相關，隨著腫瘤分期的升高，患者纖維蛋白原水平隨之升高。高齡(≥65歲)男性患者更容易發生高纖維蛋白原血癥，但是差異無統計學意義(P>0.05)。纖維蛋白原水平與胃癌患者的腫瘤部位與分化程度無相關性(P>0.05)。

表1 327例胃癌患者術前血清纖維蛋白原水平與臨床病理特征之間的相關性

2.3 纖維蛋白原水平與患者預后的關系

單因素生存分析顯示，相較于纖維蛋白原正常的患者，術前高纖維蛋白原水平的胃癌患者顯示了較差的無病生存期(21.6月對比43.0月，P<0.001)，同樣，纖維蛋白原高的患者總生存期只有23.6月，遠低于纖維蛋白原正常患者的56.4月，P<0.001，見圖1。性別、病理T分期、病理N分期以及病理TNM分期是影響胃癌患者預后的重要因素。雖然高分化患者，遠端胃患者擁有較長的無病生存期和總生存期，但是差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 影響胃癌患者無進展生存期和總生存期的因素

圖1 術前不同血清纖維蛋白原水平的胃癌患者的生存曲線

2.4 影響胃癌患者預后的獨立因素篩選

將性別、病理T分期、病理N分期、纖維蛋白原水平納入Cox多因素分析。無病生存期分析結果顯示，纖維蛋白原水平(P=0.009)和病理N分期(P<0.001)是影響胃癌患者預后的獨立影響因素。進一步分析顯示，相較于纖維蛋白原正常的患者，纖維蛋白原升高可以增加1.4倍的復發和轉移風險(HR=1.4，95%的置信區間：1.1-2.0，P=0.009)。同樣術前高纖維蛋白原增加了胃癌患者1.5倍的死亡風險(HR=1.5，95%的置信區間：1.2-2.1，P=0.003)，見表3。

表3 胃癌患者預后的獨立影響因素

3 討論

對于可手術的胃癌患者，篩選敏感且可靠的預后預測的血清學標志物對于改善胃癌預后至關重要。盡管多種血清標志物被用來動態監測胃癌術后復發和轉移，但是目前臨床上仍缺乏胃癌特異性標志物[12-14]。髙凝及炎癥反應在多種惡性腫瘤的侵襲、血管生成、促進轉移和預后不良中起著重要作用[15-16]。因此，本研究評價了術前纖維蛋白原水平與胃癌的臨床病理特征和預后的相關性，提示纖維蛋白原可作為一種新的胃癌術后預后預測的分子標志物。

到目前為止，高血漿纖維蛋白原影響患者預后的潛在機制仍難以確定。人們認為，在炎癥反應和腫瘤進展之間可能存在信息交互。前期的研究表明，纖維蛋白原可能通過誘導單核細胞產生TNF-a和IL-6來調節炎癥過程，眾所周知，IL-6是與腫瘤生長和患者生存相關的重要多功能細胞因子[17]。另外，纖維蛋白原水平的升高可以通過誘導上皮-間充質轉化(EMT)來促進腫瘤細胞的侵襲和遷移。Sahni等人的研究證明，纖維蛋白原可通過與血管生長因子(VEGF)結合促進血管生成和腫瘤細胞生長[18]。上述研究證實纖維蛋白原與惡性腫瘤的發生發展密切相關。

胃癌的病理TNM分期被臨床上廣泛用于預后預測和術后輔助治療的根據[19]，但是TNM分期仍需要更新及補充，以便更加準確的預測患者的預后。一項多中心的回顧性研究旨在證實血清纖維蛋白原與胃癌預后之間的關聯，病例分為訓練集和驗證集，在兩組隊列中，纖維蛋白原水平與腫瘤病理T分期(P<0.001)和病理N分期(P<0.001)顯著相關[20]。另外，一項研究也證實了術前纖維蛋白原水平與胃癌淋巴結轉移相關，P=0.008[21]。本研究結果與上述兩項研究結果類似，術前纖維蛋白原水平與胃癌患者腫瘤侵犯及淋巴結轉移密切相關，提示可作為胃癌TNM分期的有效補充。

對于術前血清纖維蛋白原是否可作為早期胃癌的獨立預后預測分子目前存在爭議。在一項關于纖維蛋白原影響胃癌總生存期的研究中，共納入136例患者，研究證實纖維蛋白原為胃癌預后的獨立預測因素(HR:1.91,95%的置信區間：1.05-3.49，P=0.034)[21]。但是有些研究卻得出陰性結果，證實纖維蛋白原并不是影響胃癌預后的因素[22-23]。由于上述研究并無定論，研究者開展了一項涉及11個研究，共納入8 315名患者的薈萃分析，旨在探索血清纖維蛋白原水平與胃癌預后的關系。分析結果表明，胃癌患者血漿纖維蛋白原升高與總生存期相關(HR=1.57,95%CI：1.36-1.81，P<0.001)，與無復發生存率(HR=2.54；95%CI：1.19-5.41，P=0.016)也相關[24]。本研究證實了血清纖維蛋白原為早期胃癌無病生存期和總生存期的獨立的預后預測因子。

總之，我們的研究證實了胃癌患者易并發高纖維蛋白原血癥，患者纖維蛋白原升高與腫瘤浸潤(T分期)和淋巴結轉移(N分期)相關，進一步的研究證實高纖維蛋白原水平是胃癌患者預后不佳的獨立的影響因素，提示纖維蛋白原可作為胃癌預后預測的潛在的血清標志物。