睡眠和心血管代謝性疾病相關的研究進展

曾繁杰，楊寶霞，黎 萍*

(1.吉林大學第二醫院 發育兒科，吉林 長春130041；2.淄博市中心醫院 兒科)

研究發現，從兒童期開始，睡眠即可影響成年后的身心健康[1]。充足的睡眠對正常的生長發育、代謝和免疫等至關重要。實驗和流行病學研究均表明，睡眠時間和(或)質量的下降，尤其是阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)等睡眠障礙是心血管代謝異常的危險因素[2-4]。以胰島素抵抗、高血脂、肥胖、冠心病等為主的心血管代謝性疾病患病率不斷上升；而睡眠新近被認為是心血管代謝風險的預測因子[5]。本文綜述了睡眠與心血管代謝性疾病的相關研究進展。

1 睡眠對糖代謝的影響

睡眠不足和(或)睡眠障礙增加糖尿病發病風險。一項報告[6]稱，0-19歲的人群睡眠不足對葡萄糖穩態有不良影響。研究[7]發現，睡眠不足會導致糖耐量及胰島素敏感性下降。睡眠時間僅5 h的青少年比睡眠時間為7.75 h的同齡人空腹血糖升高的風險升高，且胰島素抵抗的發生風險是后者4倍[8]。一項薈萃分析[3]顯示，和睡眠正常人群比，睡眠時間僅5-6 h的成年人和入睡困難的成年人患糖尿病的風險分別增加了28%和57%。薈萃分析表明，睡眠總時間與胰島素抵抗之間存在U型關系，即每天睡眠時間7-8 h人群2型糖尿病的發病風險最低，睡眠時間不足(<5-6 h/晚)和睡眠時間較長(>8-9 h/晚)的人群2型糖尿病的發病風險均顯著增加[9]。

此外，睡眠質量損害(慢波睡眠減少)導致糖耐量及胰島素敏感性下降[3]。睡眠微覺醒(代表睡眠片段化)與空腹胰島素降低、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)升高相關[10]。OSA是2型糖尿病發生發展的獨立危險因素，未治療的OSA患者HbA1c水平升高[11]。睡眠不規律也可影響糖代謝。夜班及輪班工作人群患糖尿病風險高于普通人群[12-13]。研究表明[14]，影響睡眠節律的時鐘基因突變小鼠表現出高血糖及胰島素分泌不足；入睡潛伏期延長等睡眠結構改變則可導致空腹血糖水平升高[15]。

睡眠問題相關糖代謝異常可能與間歇性缺氧導致的胰島素抵抗和胰島β細胞功能下降相關[16]，這與IL-6、CRP等慢性炎癥因子升高，胰島素樣生長因-1、胰島素樣生長因子結合蛋白-3下降有關[13]。睡眠障礙還可影響下丘腦—垂體—腎上腺軸，增加糖皮質激素水平，進而影響跨膜葡萄糖轉運子4功能，影響葡萄糖的轉運、利用；阻礙骨骼肌糖原合成，降低胰島素受體的結合力[17]。此外，睡眠障礙還可通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸影響糖代謝[17]。

2 睡眠對脂肪代謝的影響

睡眠問題可導致脂肪代謝異常，增加肥胖的風險。一項研究發現白天過度嗜睡的男孩血高密度脂蛋白(HDL)水平較低，女孩血甘油三酯(TG)水平較高[18]。Berentzen等[19]的一項縱向研究表明，睡眠質量差與TG升高有關。一項包含64項研究的薈萃分析[20]顯示OSA患者總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和TG水平升高。與對照組相比，OSA小鼠模型脂肪組織的分解及游離脂肪酸釋放進入體循環分別增加了54%及184%[21]。2 619名OSA患者睡眠變量和血脂水平相關研究[22]表明，快動眼睡眠的呼吸暫停指數AHIREM與TG、載脂蛋白E(apoE)水平呈顯著正相關(P均<0.05)。非快動眼睡眠的呼吸暫停指數AHINREM與TC、TG、LDL、載脂蛋白B(apoB)水平呈獨立正相關，與HDL-C水平呈獨立負相關。一項大樣本縱向隊列研究[23]發現，睡眠障礙與非酒精性脂肪肝顯著相關。OSA患者行持續正壓通氣(CPAP)>4 h/晚治療6個月后，TC和TC/HDL-C降低[21]。此外，CPAP治療可顯著降低OSA患者餐后高血脂癥，而后者是動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立危險因素[21]。

睡眠問題可通過交感神經激活、氧化應激、間歇缺氧等多種機制導致脂肪代謝異常[21-23]。反復覺醒等可使交感神經張力增加，活化α1腎上腺素能受體，降低HDL并增加TC水平。脂蛋白脂肪酶(LPL)是血漿中脂蛋白代謝的關鍵酶，皮質醇和腎上腺素等激素會導致LPL活性降低[21]。交感神經系統的激活還可調節脂肪組織中的激素敏感脂肪酶(HSL)活性，觸發脂肪分解[24]。氧化應激導致脂質過氧化,并降低了HDL抑制LDL氧化的能力[21]。甲狀腺激素通過促進HMG-CoA還原酶的合成和活性以及膽固醇在肝臟內轉變為膽汁酸等過程，影響脂肪代謝；而睡眠剝奪損傷下丘腦-垂體-甲狀腺軸而導致脂代謝異常。晝夜節律失調還可經過鐘控蛋白REV-ERB調節HMG-CoA還原酶發揮作用[25]。

睡眠呼吸障礙可導致間歇缺氧(IH)；禁食狀態下，OSA和IH通過上調甾醇調節因子結合蛋白1(SREBP-1)和硬脂酰輔酶a去飽和酶-1(SCD-1)增加脂肪組織向肝臟的轉運，從而增加了膽固醇和TG的合成；而餐后，IH上調血管生成素樣蛋白4(ANGPTL-4)，降低過氧化物酶體增殖活化受體-a(PPAR-a)活性，LPL活性下降，導致脂蛋白清除延遲[21]。IH降低了β氧化(氧依賴性線粒體氧化)，因此有更多的脂肪酸合成TG和膽固醇酯[24]。此外，IH損害脂肪細胞胰島素敏感性，干擾胰島素的抗脂質功能[21]。IH誘導肝臟發生脂肪變性是睡眠呼吸暫停導致非酒精性脂肪肝的主要機制[26]。

3 睡眠對肥胖的影響

睡眠問題導致的糖脂等代謝異常是肥胖的潛在危險因素。一項大型的多中心研究[27]調查了6 025名9歲-11歲的兒童，發現睡眠時間與體質量指數(BMI)呈負相關。另外一項縱向研究[28]發現，3歲-5歲兒童每多睡1 h，BMI降低0.47，且7歲時超重的風險也會降低。隨機對照研究發現睡眠時間增加比睡眠時間縮短的兒童平均體重低0.22 kg(P<0.001)[6]。OSA和肥胖及其共患病間存在強相關性，OSA嚴重程度與肥胖呈正相關，而肥胖又會加重OSA[2]。動物實驗表明，生物鐘與現實時間不匹配導致的社會時差和不良飲食共同作用增加了嚙齒類動物肥胖的風險[2]。

機體能量穩態包括晝夜節律、睡眠穩態和飲食，睡眠問題可能通過干擾能量代謝導致代謝性疾病的發生[14]。研究表明，睡眠時間縮短可引起饑餓素分泌增加，而睡眠時間縮短對瘦素分泌的影響結論不完全一致[3]。Chaput等[29]提出睡眠時間和飲食模式的關系，睡眠時間減少會增加額外進食，且睡眠時間短者會攝入能量更高的食物。腦成像數據表明睡眠限制可能增加中樞神經元對不健康食物的反應，導致暴飲暴食[30]；另一方面睡眠時間縮短與體力活動減少有關[6]。

4 睡眠對心血管疾病的影響

睡眠時間過長或過短、睡眠片段化等都與心血管疾病風險增加相關。血壓正常的受試者經過一夜的睡眠限制后血壓升高[3]。健康成年男性連續5晚的睡眠限制(睡眠時間<5 h)會增加低頻心率變異性，降低高頻心率變異性[12]。研究發現，校正性別、年齡、飲酒等混雜因素后，輕度至重度睡眠呼吸障礙(SDB)的成年人患高血壓的風險是正常人的2-3倍[31]。OSA引起的周期性低氧和高碳酸血癥可導致肺血管阻力升高，引起肺動脈高壓[32]。OSA還與充血性心力衰竭、房顫等心血管疾病獨立相關，并且OSA患者更容易發生腦卒中和心肌梗死[31-32]。

OSA等睡眠問題也會對兒童血壓、心血管自主控制系統等產生顯著影響。SDB患兒壓力感受性敏感性降低，心率對血壓變化的反應較低，提示可能存在心血管控制異常[31]。OSA患兒外周血心衰標志物N末端心房利鈉肽(NT-proANP)水平顯著高于對照組；而腺樣體扁桃體切除術后3月再次評估，28%(20/72)患兒NT-proANP水平顯著降低[33]。兒童嚴重的OSA病例可發生右心衰，且OSA可作為右心衰的獨立致病病因[31-33]。

睡眠障礙患者發生心血管不良結局的機制與炎癥、內皮細胞功能障礙有關。睡眠剝奪及OSA均可導致C反應蛋白、IL-1β、IL-6、IL-8、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、e-選擇素等炎癥因子水平升高，其中C反應蛋白是致動脈粥樣硬化的強炎癥介質，SSA是一種急性時相反應蛋白，與心功能障礙相關[25,28]。內皮細胞功能障礙是心血管病變的始動環節。睡眠問題引起內皮功能障礙的機制主要有兩方面[34]：一是睡眠不足、睡眠紊亂等導致的慢性炎癥狀態損傷內皮細胞；二是睡眠片段化導致交感神經激活。內皮功能障礙的患兒高血壓及肺動脈高壓、動脈粥樣硬化、心肌重構的風險增加，遠期預后結局不良[35]。

綜上所述，越來越多的研究表明，睡眠問題可通過慢性炎癥狀態、氧化應激、晝夜節律等機制綜合作用，影響心血管代謝性疾病的發生發展，其相關機制可為心血管代謝性疾病的防治提供思路。