急性ST 段抬高型心肌梗死患者急診PCI 術前中性粒細胞與淋巴細胞比率和TIMI風險評分的關系

劉富湘，莫介超，陳注有，陳文廣* (廣東省陽春市人民醫院.心內科；.檢驗科，廣東陽江 59600)

冠狀動脈粥樣硬化是ST 段抬高型急性心肌梗死（STEMI）的主要原因。多種病理生理因素影響動脈粥樣硬化過程，其中最重要的因素之一是炎癥[1]。動脈粥樣硬化的炎癥過程在斑塊不穩定中起關鍵作用。這一過程也會影響血栓的形成，并與動脈粥樣硬化斑塊的侵蝕相疊加，導致心肌梗死[1]。對于持續時間小于12 h 的STEMI 患者，無論是藥物性還是機械性的再灌注治療都被認為是有效的。一些研究已經證明了經皮冠狀動脈介入治療（PCI）的益處在不同患者中是不同的，并且在高危患者中獲益最大[2?3]。因此，干預前的風險分層對于識別高危患者和優化治療管理具有重要的臨床意義。目前，STEMI 的心肌梗死溶栓（TIMI）風險評分應用于單純使用PCI 治療的患者的風險分層顯示了良好的結果[4]。然而，TIMI評分系統有一些局限性，譬如它沒有考慮到身體的炎癥狀態。中性粒細胞是炎癥介質的來源，研究表明中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）是冠心病患者的預后指標[5]。此外，中性粒細胞對動脈粥樣硬化血栓形成有重要影響，其在急性冠脈綜合征（ACS）的發病機制中起重要作用[6]。目前，STEMI 患者的NLR 和TIMI 風險評分之間的關系的文獻報道尚不多，為此，本文對接受PCI 的STEMI 患者的TIMI 風險評分與NLR 之間的關系進行分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2018 年1 月—2020 年1 月癥狀出現12 h 內接受PCI 治療的STEMI 患者390 例，均符合美國心臟病學會STEMI 的診斷標準[7]：（1）入院前24 h 內出現胸痛癥狀，持續時間>30 min；（2）心電圖顯示連續2 導聯ST段抬高和/或異常Q波和新的左束支傳導阻滯；（3）血清生化標志物肌酐激酶心肌帶同工酶（CK?MB）和/或心肌肌鈣蛋白T（cTnT）在癥狀出現后24 h 內呈陽性升高。排除標準：（1）有嚴重肝病、自身免疫性疾病、癌癥、血液病、嚴重瓣膜病、炎癥和感染性疾病的患者；（2）溶栓治療和糖蛋白IIb/IIIa 抑制劑治療者（3）在研究期間未接受PCI治療，未隨訪血液分析，或超聲心動圖窗口不良者。入選的390 例均接受了完整的體格檢查和冠狀動脈危險因素評估，并記錄了病史和臨床癥狀。

1.2 TIMI風險評分

人口統計學數據和變量決定TIMI風險評分。根據年齡、糖尿病/高血壓或心絞痛、心率<100 次/min、收縮壓<100 mmHg、Killip II～IV 級、身體質量<67 kg、前心肌梗死（MI）或左束支傳導阻滯（LBBB）表現、潛伏期>4 h 等特征進行TIMI 風險評分，總分為0～14 分。根據TIMI 風險評分將入選的390 例患者分為TIMI 低風險組（≤4，n=252）和TIMI 高風險組（>4，n=138）。

1.3 臨床定義

在院內隨訪期間對主要心血管事件（MACE）進行監測，包括急性支架血栓形成、心源性休克、新發晚期心力衰竭、肺水腫、需要臨時起搏器的完全性房室傳導阻滯（AVB）、嚴重室性心律失常和PCI 后隨訪期間的住院病死率。只有當死亡是由心肌梗死、心臟驟停或其他心臟相關原因引起時，住院死亡才被視為MACE。急性支架血栓形成是指在支架置入后的24 h內突然出現心臟癥狀，在新放置的支架附近的血管造影上顯示有血流限制性血栓。心源性休克定義為持續30 min 以上，收縮壓小于80 mmHg 的持續性低血壓，伴有左心室功能不全、右心室梗死或心臟機械并發癥引起的低灌注癥狀。如果患者符合紐約心臟協會Ⅲ級或更高功能分類，則診斷為新發晚期心力衰竭。入院后48 h內發生的心室顫動、室性心動過速或停搏等嚴重室性心律失常也視為MACE。

1.4 實驗室分析

PCI 前采集患者外周靜脈血4 mL，并在采集后30 min 內進行血液學和生化分析。用XT?2000i 全自動血液分析儀（日本Sysmex 公司）測量血液學參數，包括中性粒細胞計數、淋巴細胞計數和高敏C 反應蛋白（hsCRP）。生化指標包括血糖、肌酸激酶同工酶（CK?MB）、肌鈣蛋白T（cTnT）和N?末端腦鈉肽前體（NT?proBNP）。用7180 全自動生化分析儀（日本Hitachi 公司）測定血糖，用E601 免疫分析儀（Roche Diagnostics）測定CK?MB、cTnT 和NT?proBNP。NLR為從同一血樣中獲得的中性粒細胞和淋巴細胞的比率。NLR升高值定義為上三分位數，即NLR≥6.4。根據NLR 值將入選的390 例患者分為低NLR 組（NLR<6.4，n=264）和高NLR組（NLR≥6.4，n=126）。

1.5 統計學處理

使用SPSS 18.0進行統計學處理。連續變量通過Kolmogorov?Smirnov檢驗進行正態分布檢驗，正態分布的計量資料以表示，采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數（四分位間距）表示，采用Mann?WhitneyU檢驗。分類變量采用Pearson χ2檢驗。采用Spearman 秩相關分析NLR 與TIMI 評分的相關性。以多變量逐步向前Logistic回歸分析評估高NLR和TIMI與不良事件的關系。采用受試者操作特征曲線（ROC）分析NLR、TIMI 評分及其組合預測MACE 和血管造影無復流發生的價值。用Delong 檢驗比較ROC曲線下面積（AUC）。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的人口統計學特征

TIMI 低風險組和TIMI 高風險組的平均TIMI 風險評分分別為2.6 和6.8。與TIMI 低風險組相比，TI?MI高風險組患者年齡較大。兩組在已知的致動脈粥樣硬化危險因素方面差異無統計學意義（P>0.05），但吸煙在TIMI 低風險組中所占的比例更大（P<0.05）。低血壓、心臟驟停、慢性阻塞性肺病、Killip III～IV級、LVFE≤35%在TIMI 高風險組中更為常見（P<0.01或0.05）。與低NLR 組相比，高NLR 組的心臟驟停、Killip III～IV 級、LVFE≤35% 患者更多（P<0.05）。見表1。

表1 根據TIMI?STEMI風險評分和NLR分組的患者的人口統計學特征

2.2 STEMI患者的NLR與TIMI評分之間的關系

與TIMI 低風險組相比，TIMI 高風險組入院時NLR顯著增加（P<0.01）（圖1A）。Spearman相關分析顯示NLR 和TIMI 評分之間存在相關性（P<0.01）（圖1B）。

圖1 STEMI患者NLR與TIMI評分之間的關系

2.3 單因素和多因素分析TIMI 風險評分和NLR 與不良事件的關系

在單變量分析中，TIMI 高風險的患者發生術中造影劑腎病、遠端栓塞、無復流、手術并發癥、住院死亡和住院MACE 的風險顯著增加，而短期MACE 風險無顯著增加。NLR 值越高的患者發生術中無復流、手術并發癥、住院MACE 的風險越大。在多變量分析中，當按年齡、門前疼痛時間、術前肌酐、左室射血分數<35、血管數目等因素進行調整時，只有TIMI是住院MACE 的獨立預測因子[（相對危險度（RR）=1.01，95%可信區間（95%CI）=1.00～1.06；P<0.05）]，并且TIMI 和NLR 均為無復流的獨立預測因子（RR=1.02，95%CI=1.00～1.04，P<0.05；RR=1.34，95%CI=1.04～1.73，P<0.05）。見表2、3。

表2 TIMI風險評分和NLR與不良事件關系單因素分析

表3 TIMI風險評分和NLR與不良事件關系的多變量分析

2.4 TIMI風險評分結合NLR預測臨床不良結局

ROC 曲線評估比較TIMI 風險評分、NLR 及二者聯合應用對STEMI 患者PCI 術后不良臨床結局的預測效果。如圖2、表4 所示，TIMI 評分與NLR 組合對短期MACE 和無復流的預測效果優于單獨應用TIMI評分和NLR。

圖2 NLR、TIMI以及二者聯合預測住院期間MACE（A）和無復流（B）的價值

表4 NLR、TIMI 以及二者聯合預測住院期間MACE 和無復流的價值比較

3 討論

本文對TIMI 評分與NLR 的關系進行了分析，還比較了TIMI評分、NLR 和TIMI評分聯合NLR 對STEMI 患者PCI 術后無復流和住院期間MACE 的預測價值。結果表明，NLR 是一種簡單、無創、經濟、可行的生物標志物，可以解釋TIMI 評分系統的不足。NLR 對預測STEMI患者的預后有實用價值。與單獨應用NLR 或TIMI 評分相比，NLR 聯合TIMI 評分對STEMI患者PCI術后短期不良結局的預測能力更強。

急性冠狀動脈綜合征患者破裂斑塊中可見中性粒細胞浸潤。毛細血管中中性粒細胞的積聚可能是微血管阻塞和無復流形成的原因[8]。NLR 是一種新的炎癥標志物，最近研究表明，NLR是CVD預后的標志物[9]。Chen 等[10]發現NLR 增加與STEMI 嚴重程度增加相關，從而為常規危險因素和常用生物標志物（如C?反應蛋白和總白細胞計數）提供了附加預測值。Yildiz 等[11]報道，NLR 的增加與室性早搏的存在獨立且顯著相關。在本文中，NLR 為無復流的獨立預測因子，使用ROC 曲線分析檢測的預測值顯示，NLR 與TIMI 評分在預測無復流方面的鑒別能力相當。一個可能的原因是NLR 代表兩個重要的和相反的免疫途徑的組合，其中中性粒細胞代表啟動第一道防線的非特異性全身炎癥，而淋巴細胞代表免疫系統生理應激反應的調節或保護成分。此外，NLR 具有更好的穩定性，不會因各種生理、病理和物理因素而改變。

STEMI 的TIMI 風險評分是一種臨床分層，根據在醫院就診時獲得的數據進行計算，可以方便地區分低風險和高風險患者[12]。研究發現，在高風險（TIMI評分>4 分）的患者中，有12%患者的死亡率風險高于人群平均水平的2 倍以上；相比之下，12%的風險評分為0 的患者的死亡率<1%[13]。因此，本文將患者分為低風險（≤4 分）或高風險（>4 分）。然而，TIMI 評分系統有一些局限性，譬如它沒有考慮到身體的血栓活動和炎癥狀態。因此，缺乏與不良結局相關的生物標志物，需要客觀的生物標志物來綜合評估STEMI 患者的預后。先前的研究已經確定了評分系統之外的幾個生物標志物，如NT?proBNP、hsCRP、中性粒細胞計數、同型半胱氨酸和纖維蛋白原白蛋白比值[14?15]，這些都顯著提高了TIMI風險評分系統對ACS患者不良結局的預測效果。NLR 是一種無創、簡單、經濟、可行的生物標志物，本文發現NLR 與TIMI 評分具有顯著的相關性，并且NLR 與TIMI 評分聯合應用可作為STEMI 患者PCI 術后住院期間MACE 和無復流預測的一個有效而穩定的預測指標，為STEMI 的評估、治療和預后提供了一個新視角。