米非司酮的抗早孕機制研究

鄧紋

（孝感市婦幼保健醫院婦科，湖北 孝感 432000）

藥物流產是通過藥物終止妊娠的方法，操作簡單，患者痛苦少，且可降低因刮宮而引起的宮腔內感染、子宮穿孔等并發癥[1]。米非司酮作為非手術性抗早孕藥，可有效結合糖皮質激素受體及孕酮受體，達到引產效應，但有研究[2]顯示，該藥物針對抗早孕單一用藥時具有較高的不完全流產率。米非司酮能明顯增強妊娠子宮對前列腺素的敏感性，通過聯合小劑量前列腺素，可提高完全流產率[3]。因此，目前臨床主要通過口服米非司酮片聯合米索前列醇進行早期妊娠終止。但有研究[4]發現，米非司酮片聯合米索前列醇抗早孕，患者流產后出血時間較長、出血量較大，有繼發感染、大出血的風險。因此，如何制定有效的藥物治療方案以更好的終止早期妊娠已成為臨床關注的重點。基于此，本研究旨在探討米非司酮的抗早孕機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年8月至2019年8月本院收治的存在流產需求的早期妊娠患者86例作為研究對象，根據盲抽法分為觀察組與對照組，每組43例。觀察組年齡19～40歲，平均（28.46±3.25）歲；妊娠時間15～48 d，平均（30.47±5.62）d；體重指數18.27～25.76kg/m2，平均（22.69±2.76）kg/m2；初產婦24例，經產婦19例。對照組年齡19～39歲，平均（28.75±3.41）歲；妊娠時間16～47 d，平均（30.83±5.94）d；體重指數18.05～25.37 kg/m2，平均（22.34±2.46）kg/m2；初產婦23例，經產婦20例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①經B超檢查確診為宮內妊娠，尿妊娠試驗呈陽性者；②無嚴重精神系統疾病者；③有正常認知、書寫、溝通能力者；④患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①存在嚴重心臟、肝、腎等器官功能異常者；②對所使用藥物過敏或有過敏史者；③存在前列腺素使用禁忌者；④存在藥物流產禁忌證者，如葡萄胎、異位妊娠、稽留流產、貧血（血紅蛋白＜100 g/L）、妊娠劇吐等；⑤帶器妊娠者；⑥不能配合治療或中途退出者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 第1、2、3天，米非司酮片（北京法莫斯達制藥科技有限公司，國藥準字H20143063，規格：25 mg）空腹口服，早晚各25 mg；第4天，米索前列醇片（湖北葛店人福藥業有限責任公司，國藥準字H20073696，規格：0.2 mg）清晨頓服，每次0.6 mg，服藥后2 h禁食。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上，觀察組第1、2、3天，7.5 mg復方雙炔失碳酯腸溶片（上海信誼天平藥業有限公司，國藥準字H31022588，規格：雙炔失碳酯7.5 mg，有水咖啡因30 mg，維生素B630 mg）清晨口服，服藥后2 h禁食。

1.4 觀察指標 ①比較兩組流產情況，評估標準[5]：完全流產，末次用藥后24 h內，有妊娠產物排出，超聲顯示宮內無妊娠產物殘留，陰道流血可自行停止，或行清宮手術（因出血時間＞3周或妊娠產物排出后出血量多），經病理檢查顯示未殘留絨毛、胎盤；不全流產，末次用藥后24 h內，可排出部分妊娠產物，或行清宮手術（因出血時間＞3周或妊娠產物排出后出血量多），經病理檢查顯示殘留絨毛、胎盤；失敗，末次用藥后24 h內，未排出妊娠產物，或行急診手術（因陰道流血量多且未排出妊娠產物）。終止妊娠成功率=完全流產率+不全流產率。②比較兩組流產后出血、月經恢復及孕囊排出時間。③比較兩組不良反應發生率，包括乏力、嘔吐、惡心、腹痛等癥狀。

1.5 統計學方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行數據分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組流產情況比較 觀察組終止妊娠成功率為97.67%，略高于對照組的93.02%，但差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組流產情況比較[n（%）]Table1 Comparison of abortionsbetween the two groups[n(%)]

2.2 兩組流產后出血、月經恢復及孕囊排出時間比較 兩組月經恢復及孕囊排出時間比較差異無統計學意義；觀察組流產后出血時間明顯短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組流產后出血、月經恢復及孕囊排出時間比較（±s）Table2 Comparison of bleeding,menstrual recovery and gestational sac dischargetimebetween thetwo groups(±s)

表2 兩組流產后出血、月經恢復及孕囊排出時間比較（±s）Table2 Comparison of bleeding,menstrual recovery and gestational sac dischargetimebetween thetwo groups(±s)

孕囊排出時間（h）2.69±1.75 2.77±1.49 0.008 0.820組別對照組（n=43）觀察組（n=43）t值P值流產后出血時間（d）13.95±4.29 7.79±2.33 8.274 0.000月經恢復時間（d）32.46±5.28 30.37±4.65 1.948 0.055

2.3 兩組不良反應發生率比較 觀察組乏力1例，嘔吐2例，惡心3例，腹痛1例，不良反應總發生率為16.28%（7/43）；對照組乏力1例，嘔吐1例，惡心1例，腹痛1例，不良反應發生率為9.30%（4/43）；兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.938，P=0.333）。

3 討論

藥物流產是臨床常見的人工流產方式，在懷孕早期通過服藥或打針有效終止妊娠。臨床普遍應用米非司酮及米索前列醇聯合抗早孕，前者可較好的軟化宮頸、促使子宮蛻膜壞死變性，后者可加速蛻膜組織萎縮，分離胚胎及宮壁，促進孕囊排出[6]。但該用藥方式出血量較多、出血時間較長，降低安全性，患者接受度不高；同時，仍有部分患者存在流產不全或失敗風險，仍需通過清宮術終止妊娠，進而損傷機體，增加患者痛苦[7]。因此，為降低藥物流產出血量，縮短出血時間，積極探求米非司酮的抗早孕機制，尋求與其配伍良好的藥物治療方法尤為重要。

本研究結果顯示，觀察組流產后出血時間明顯短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組終止妊娠成功率、不良反應發生率、月經恢復時間及孕囊排出時間比較差異無統計學意義。表明米非司酮的抗早孕效果較好，但流產后出血時間較長，需配合其他藥物，以增強藥物流產安全性。分析原因為，米非司酮作為強抗孕激素，對蛻膜孕酮受體產生影響，可競爭性與孕酮受體結合，有效抗早孕；同時，提高蛻膜內前列腺素濃度，甚至抑制前列腺素代謝，進而增加內源性前列腺素，促使子宮基層活動性增強，最終導致流產[8-9]。此外，米非司酮可影響蛻膜及滋養層細胞，改變絨毛蛻膜分泌功能及組織細胞結構，促使蛻膜細胞變性壞死[10]。而藥物流產后較長的出血時間，與殘留及部分復活的變性蛻膜組織、殘留的滋養層細胞有關，同時，子宮內膜修復異常、蛻膜組織排出宮腔內時間較長也是影響藥物流產后出血時間的因素[11-12]。研究發現，米非司酮對雌激素有抑制作用，會在藥物流產后降低子宮內膜修復的速度，同時，會減弱子宮敏感性，進而影響子宮對前列腺素的敏感性，在聯合米索前列醇使用時，導致蛻膜排出異常，進而滯留在宮腔內，延長出血時間[13-14]。雙炔失碳酯作為臨床應用廣泛的避孕藥，具有抗著床作用，抗雌激素活性較強，且雌激素活性極弱，可影響卵泡正常發育，推遲排卵，同時，可造成子宮內膜早衰，直接損害蛻膜細胞及絨毛組織[15-16]。因此，在使用米非司酮的基礎上聯合米索前列醇及雙炔失碳酯，可較好抗早孕，使子宮內膜不規則脫落，利于蛻膜及妊娠絨毛的快速脫落壞死，促使宮壁與其分離，進而提高藥物終止妊娠成功率，并縮短流產后出血時間，提高藥物流產的安全性及可靠性；同時，藥物不良反應較輕，用藥安全性較高。但本研究因隨訪時間短，納入樣本量較少，研究結果存在一定局限性，因此，臨床仍需延長隨訪時間，擴大樣本量，進一步證實研究結果的真實性，為臨床抗早孕治療提供可靠依據。

綜上所述，米非司酮的抗早孕效果較好，但流產后出血時間較長，需配合其他藥物，以增強藥物流產安全性。