50歲及以下食管癌患者的臨床病理特征及預后：一家大型三甲醫院的單中心回顧性研究

周琳 楊淑慧 萬仁平 黃淼龍汕頭大學醫學院附屬粵北人民醫院胸外科，廣東 505；汕頭大學醫學院附屬粵北人民醫院病理科，廣東 505

中國食管癌發病率居惡性腫瘤第6位，病死率居第4位，90%以上患者是鱗癌［1］。食道癌好發于老年群體，最近有研究表明50歲以下患者的發病率呈上升趨勢［2］。年齡對食管癌患者腫瘤分期及預后的影響一直存在爭議。有研究認為，在50歲以下人群中出現往往說明腫瘤惡性程度高，表現為初診時即呈現較晚的疾病分期，因而預后不良［3］。也有研究表明，中青年食管癌患者對手術、放化療有更好耐受能力和依從性，因而生存期明顯優于與高齡患者［4］，也有研究表明兩者具有相似的病理特征及預后［5］。本研究通過回顧性分析比較50歲及以下和50歲以上的食管癌患者的社會人口學、臨床、病理、治療和預后信息，調查廣東韶關地區低齡食管癌患者的臨床、病理及預后特點，調查患者的不良生活習慣是否與本地區食管癌發病低齡化相關，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 病例來源為2011年6月至2017年6月于粵北人民醫院病理確診的、有數據可查的食管惡性腫瘤患者（住院ICD編碼：CD15.000-CD15.900；門診患者須有影像、胃鏡和病理資料）?；洷比嗣襻t院是韶關地區最大的地區級公立三級甲等醫院，這家醫院收治的食管癌患者主要為本地區居民和部分湘南、贛南地區居民。共納入食管癌病例共994例，其中低齡組患者（≤50歲）99例，高齡組（＞50歲）895例。共有329例患者接受手術治療并可查詢其術后病理報告，其中低齡組46例，高齡組283例。在994例患者中，共458例患者可獲得有效隨訪信息，其中低齡組61例，高齡組397例。

1.2 調查方法 為了獲取足夠樣本量，我們首先查閱醫院的出院病案數據庫和病理科數據庫以獲取樣本基本信息。住院患者的社會人口學信息和臨床信息，如性別、年齡、醫療保險類型、聯系方式、組織形態學編碼、基礎疾病、治療方式。通過出院病案數據庫獲取患者姓名、登記號等基本信息后，在醫院HIS中收集患者的臨床、影像資料，包括腫瘤位置、術后病理等。非住院患者的數據從門診HIS獲得。部分患者的無進展生存期（progression free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）來源于病案數據庫，其余患者生存信息主要通過電話隨訪獲得。對于既往史中登記為“無煙酒嗜好”的患者，我們將再次通過隨訪詢問以保證數據準確性。

1.3 調查內容

1.3.1 醫療保險類型 粵北地區食管癌患者的醫療保險類型大致反映了其職業和經濟收入水平。擁有城鎮居民基本醫療保險/農村合作醫療保險（居民醫保/合作醫療）通常意味著患者為農業生產者或無固定工作的居民，而擁有城鎮職工基本醫療保險（職工醫保）則意味著患者是收入穩定的企業員工、公務員或退休人員。

1.3.2 腫瘤病理特點 研究對象為食管惡性腫瘤或食管胃結合部惡性腫瘤，對應的疾病ICD編碼為CD15.000-15.900。食管惡性腫瘤按發病位置，分為頸段食管及胸上、中、下段食管惡性腫瘤，跨界病變依瘤體主體所在位置而定。對于混合型腫瘤，如腺鱗癌或鱗腺癌，根據其癌組織的主要成分進行分類。在這項研究中，所有的手術切除食管癌病理標本均采用第8版的Tumor-Node-Metastasis-Grade（TNMG）分期標準。

1.3.3 煙酒嗜好 依據患者出現臨床癥狀前30 d內的日常飲酒量，分為不飲酒、飲酒、過量飲酒（男性1次飲酒＞5標準杯，女性＞4標準杯；和/或男性每周飲酒≥15標準杯，女性≥8標準杯）［6］。調查患者的日常吸煙指數（smoking index，SI），依據患者日常吸煙量依次分為不吸煙、少量吸煙（吸煙指數SI≤200）、中度吸煙（200＜SI≤400）、重度吸煙（SI＞400）。腫瘤家族史的調查只針對直系親屬，若有親屬曾確診惡性腫瘤（不局限于食管癌）即為腫瘤家族史陽性。

1.4 統計學方法 分類變量采用Pearson卡方檢驗（含連續性修正）或Fisher確切概率法進行分析。等級變量采用Mann-WhitneyU檢驗。采用Kaplan-Meier法分析生存率，采用log-rank檢驗比較兩組間的差異。所有數據應用SPSS26.0軟件進行分析。雙側P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 韶關地區食管癌患者的基本特征 2011年6月至2017年6月共有994例患者于本院病理確診為食管惡性腫瘤，男性779例（78.37%），女性215例（21.63%），男女比例為3.62∶1。其中，鱗癌923例（92.86%）為最主要病理類型，腺癌49例（4.93%），其他病理類型22例（2.21%），包括小細胞癌、肉瘤等。低齡組患者99例，平均年齡48歲（45～49歲）；高齡組895例，平均年齡65歲（59～72歲）。低齡組與高齡組食管癌患者的社會人口學及臨床特點見表1。低齡組男性比例明顯高于高齡組，兩組基本醫療保險類型比較差異無統計學意義。與高齡組一樣，胸中段也是低齡組食管癌最常見部位，但低齡組胸上段病變多于高齡組。脂肪肝是低齡組患者最常見基礎病，而高齡組慢性阻塞性肺病發生率高。低齡組患者更傾向于接受手術治療，而高齡組接受內鏡下支架植入術較多，但差異無統計學意義。

表1 低齡組與高齡組食管癌患者的社會人口學及臨床特點[例（%）]

2.2 手術切除的低齡食管癌病理特征 如表2所示，低齡組46例，高齡組283例患者接受了根治性手術治療，無術前新輔助放化療患者。盡管低齡組癌細胞高分化患者較多，低分化患者較少，但兩組間差異無統計學意義。我們分別使用了Pearson卡方檢驗和Mann-WhitneyU檢驗比較兩組G分期，結果差異均無統計學意義。盡管兩組食管癌患者就診時多數已侵及食管外膜或纖維膜（T3），但高齡組有2名患者診斷為原位癌，23例患者病變局限于黏膜層（T1），低齡組侵犯深度明顯高于高齡組患者。低齡組手術時37例（80.43%）已出現淋巴結轉移，而高齡組為133例（47.0%）；低齡組患者淋巴結轉移數目亦明顯多于高齡組，兩組N分期差異有統計學意義（P＜0.001）。進一步分析顯示，低齡手術組僅9例（19.57%）患者就診時診斷為早期（Ⅰ～Ⅱ期），而高齡手術組早期患者有154例（54.42%），病理分期（TNMG分期）差異有統計學意義（P＜0.001）。

表2 低齡組與高齡組食管癌患者的術后病理特征[例（%）]

2.3 食管癌危險因素分析 我們通過聯系患者或親屬以調查患者的腫瘤家族史、吸煙史及飲酒史，共458例（46.08%）患者可獲得有效回訪信息（表3），其中低齡組61例，高齡組397例。在兩組有效回訪患者中，性別比例無明顯差異。兩組患者腫瘤家族史、吸煙史差異無統計學意義，但低齡組患者日常過量飲酒比例明顯高于高齡組（P＜0.001）。

表3 低齡組與高齡組食管癌患者的危險因素分析[例（%）]

2.4 低齡食管癌患者預后 在獲得生存信息的患者中，低齡組和高齡組中位OS分別為18.0（95%CI：15.10～20.90）個月和25.0（95%CI：22.50～27.50）個月，兩組患者的生存率比較，差異有統計學意義（P=0.010），見圖1。低齡組食管癌患者1年、2年、3年生存率分別為72.1%（95%CI：60.90%～83.30%）、31.1%（95%CI：19.50%～42.70%）和14.8%（95%CI：6.00%～23.60%），而高齡組1年、2年和3年生存率分別為83.9%（95%CI：80.40%～87.40%）、51.6%（95%CI：46.70%～56.50%）和29.0%（95%CI：24.50%～33.50%）。

圖1 年齡對食管癌患者預后的影響（A為年齡對食管癌患者OS的影響，B為傾向匹配后年齡對術后PFS的影響，C為傾向匹配后年齡對術后OS的影響；OS為總生存期、PFS為無進展生存期）

隨訪人群包含179例行食管癌根治術的患者，其中低齡組32例，高齡組147例。為了調查年齡對手術患者預后的影響，我們對兩組性別、腫瘤分期進行了1∶1的傾向評分匹配，共32對患者匹配成功。結果顯示，低齡組和高齡組術后中位PFS分別為13.0（95%CI：10.80～15.20）個月和14.0（95%CI：12.70～15.30）個月，差異無統計學意義（P=0.327）；低齡組和高齡組中位OS分別為22.0（95%CI：17.4～26.62）個月和20.0（95%CI：16.7～23.3）個月，差異無統計學意義（P=0.371）。

3 討 論

食道癌嚴重威脅著國民的健康。2018年，全球近一半的食管癌新發病例和死亡病例發生在中國，低齡食管癌發病呈上升趨勢［7］。Oezcelik等［8］與van Nistelrooij等［9］的研究表明，50歲及以下食管癌患者在臨床病理特點、預后方面與50歲以上患者比較，差異均無統計學意義。然而，這一結論存在明顯爭議，首先，這些研究多來自行食管癌根治術的患者，由于只有無遠處轉移的患者才有手術適應證，因此患者的組間同質性較好，易出現無差異的結論［8］。另一方面，這些研究多來自歐美國家，常見食管癌組織學類型為腺癌，而我國90%以上食管癌患者為鱗癌。本研究結果表明，廣東韶關地區食管癌組織學類型主要為鱗癌，男女比例3.62∶1，50歲及以下食管癌患者占9.96%，組織學類型亦以鱗癌為主，多見于45～50歲年齡段，低齡患者男性比例更高。從患者基本醫療保險類型分析，農業人口并不是食管癌低齡發病的高危群體。脂肪肝是低齡群體最常見的基礎病，其中又以酒精性脂肪肝多見。與高齡患者一樣，胸中段亦為低齡組最常見發病部位，但胸上段食管癌在低齡群體更常見。與國外報道一致，低齡患者更傾向接受外科治療［4］，而高齡群體則傾向于低風險的保守治療，如姑息放化療、支架植入術。

對手術患者的調查中發現，盡管低分化癌在高齡患者中更常見，但兩種統計學方法均未發現兩組患者的G分期差異有統計學意義。我們的研究發現，低齡組腫瘤浸潤更深，淋巴結轉移數目更多，即T分期和N分期更晚。超過3/4的50歲及以下手術患者病理診斷為進展期，而高齡手術者則以早期病例為主。低齡食管癌群體預后不良可能與就診時腫瘤分期晚相關，這表現為低齡患者總體預后較差，而對兩組性別和腫瘤分期進行傾向評分匹配后，年齡對患者預后影響并不明顯。

一般認為，一個正常細胞轉變為癌細胞需要幾十年的時間。由于年齡限制，年輕患者沒有足夠的時間獲得足夠的基因突變使正常細胞惡變，因此他們可能通過其他途徑發生食管癌。來自中國食管癌高發地域，如河南林州、太行山地區、山西等地的研究提示新鮮蔬菜水果攝入量少，而腌制食物、酒精等過量攝入與食管癌發病相關［10］。來自肯尼亞西部地區的流行病學調查顯示，當地低齡食管癌患者吸煙率及飲酒率低，而呈現出家族聚焦現象，因此推測低齡發病可能有遺傳傾向［11］。因此，食管癌的病因或低齡發病的因素可能因地域而異。筆者調查了幾個已知的食管癌發病危險因素，低齡組有腫瘤家族史的比例并不高（14.75%），盡管低齡組多數有吸煙史，但重度吸煙患者比例明顯低于高齡組。值得注意的是，低齡組日常過度飲酒患者顯著多于高齡組，這與低齡組患者脂肪肝發病率高相關，可能也是食管癌低齡發病的重要因素。

常規影像學檢查對于判斷食管癌淋巴結轉移敏感性不高［12］。我們的調查顯示，盡管醫師按指南對手術人群進行了選擇，但低齡組腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移數目均高于高齡組，ⅣA期患者占26.1%，因此手術率高并未改善低齡組的總體預后。術前新輔助放化療被認為是一種可以改善患者總體預后的手段，可能有助于提高R0切除率和減少循環腫瘤細胞［13］，可以預見這種更激進的治療方式將使低齡食管癌患者獲益。盡管低齡發病的患者可以選擇更多的治療方式，但改變不良生活方式，通過一級預防減少食管癌發病才是最有效且經濟的手段。

本研究首次報告了廣東韶關地區食管癌患者的臨床病理特點和生存狀況。調查顯示，由于診斷時中-晚期病例多，即使手術率高，50歲及以下食管癌患者預后也遜于高齡患者。然而，由于低齡組樣本量較少，有效隨訪的患者有限，結果可能具有一定的局限性。