新型冠狀病毒肺炎危重型患者拔除氣管插管的影響因素*

任瑩瑩, 吳康, 徐遠達, 張筍, 席寅, 蘇小芬, 馬丹杰, 羅涯騰, 汪宏波, 胡豫, 張挪富△

1廣州醫科大學附屬第一醫院病案室(廣東廣州 510120)； 2廣州醫科大學附屬第一醫院、廣州呼吸疾病健康研究院呼吸內科(國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心)(廣東廣州 510120)； 3 華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院 3婦產科， 4血液科(湖北武漢 430022)

新型冠狀病毒引發了當前的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在世界范圍內大流行[1-2]。據世界衛生組織報告，目前COVID-19感染患者的病死率約為3%。雖然COVID-19患者多數為輕癥，但仍有5%的危重癥患者需要入院接受治療[3]。在入住ICU治療的患者中，病死率高達41.6%，而在需要機械通氣的患者中，病死率升至88%[4-5]。然而，較少研究關注影響COVID-19危重患者拔管失敗的相關因素。因此，我們對需要有創機械通氣的COVID-19危重型患者進行了回顧性隊列研究，探討影響拔管失敗相關的預后因素。我們通過回顧性收集接受有創機械通氣的COVID-19危重患者的人口學特征和實驗室動態變化，比較這些患者拔管成功與失敗的臨床特征，并利用單因素和多因素logistic分析影響拔除氣管插管的預后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回顧性分析2020年2—3月在華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院西校區69例在ICU住院需要有創機械通氣的COVID-19危重患者。根據《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案》[6]，所有患者均診斷為COVID-19危重型患者。納入患者均由專業的ICU團隊制定診療方案和護理，氣管插管由專業的醫生在重癥監護病房進行。根據拔管的結局分為拔管成功組和拔管失敗組，拔管失敗定義為死亡前未拔管或拔管48 h內需要重新插管；拔管成功定義為拔管后不使用機械通氣的情況下能夠自主呼吸至少48 h。我們通過從電子病歷系統中提取患者數據，包括人口學信息、臨床數據、實驗室數據、治療和轉歸等數據。本研究獲得了華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院倫理委員會的批準。

1.2 實驗室檢查 實驗室檢查包括血常規、凝血功能、血清生化檢查(包括心、肝、腎功能等)。住院期間動態實驗室檢查由ICU醫生根據患者的病情決定。

1.3 統計學方法 連續變量資料為非正態分布資料，均以中位數和四分位數[M(P25，P75)]表示，參數間比較采用Mann-Whitney檢驗；分類變量資料以百分數表示，參數間比較采用2檢驗或Fisher′s檢驗，以確定相關參數在拔管成功與失敗之間的差異。

我們通過計算拔管結局中期與氣管插管當天各指標的變化的差值Δ來反映患者在插管期間相關參數的變化：Δ=拔管結局中期相關指標-插管當天相關指標。采用Kaplan-Meier法繪制住院期間插管率曲線，并通過Log-rank檢驗進行比較相關參數的差異。

采用單變量和多變量logistic回歸模型初步評估拔管失敗相關的預后因素。在成功拔管與失敗拔管有顯著差異的變量基礎上，我們納入了單變量分析的變量。選擇單變量分析中的顯著差異變量進行多變量分析。將優勢比(OR)及其95%置信區間(CI)作為結果測量進行分析。所有檢驗均為雙側側，以P<0.05為差異有統計學意義，統計學采用SPSS 13.0統計軟件分析。

2 結果

2.1 拔管成功組與拔管失敗組臨床特征對比 本研究共納入69例需要有創機械通氣的COVID-19危重型患者，年齡67(60，71)歲，其中拔管成功組23例，拔管失敗組46例。合并癥方面，拔管成功組與拔管失敗組高血壓、冠心病、糖尿病、腦血管疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性肝病和癌癥等基礎疾病差異無統計學意義(P>0.05)；在癥狀方面，拔管失敗患者咳嗽和咳痰較常見 (P<0.05)。拔管成功與拔管失敗患者插管總時間及從入院到插管的時間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 拔管成功組與拔管失敗組臨床特征對比 例(%)

2.2 拔管成功組與拔管失敗組實驗室檢查對比 血常規檢查中：拔管失敗組患者從插管第3天開始白細胞計數呈明顯的持續上升(P<0.05)，其升高水平以中性粒細胞為主，而淋巴細胞呈下降趨勢，另外發現血小板計數顯著下降(P<0.05)；拔管成功組患者白細胞計數和血小板計數基本維持基線水平。凝血功能方面：拔管失敗組患者在插管第1天時D-二聚體水平明顯高于拔管成功組患者[(4.69(1.84，7.91)μg/mLvs.8.0(5.34，8.0)μg/mL，P<0.05)]，D-二聚體水平在1周內仍持續顯著增高。生化檢查方面：拔管失敗組患者的血清乳酸脫氫酶(LDH)水平在插管1周內顯著高于拔管成功組患者；拔管失敗組患者插管后第2天開始出現超敏感肌鈣蛋白Ⅰ(hs-TNI)和肌紅蛋白水平顯著高于拔管成功組患者(P<0.05)。其他感染、肝腎功能等相關指標兩組患者1周內動態變化無明顯差異。見圖1。

注：兩組間比較*P<0.05，**P<0.01

拔管失敗組患者的Δ血紅蛋白和Δ血小板計數明顯下降、Δ血清白蛋白保持低水平，并顯著低于拔管成功組患者(P<0.05)，而Δ血小板計數和Δ血清白蛋白水平在拔管成功組患者住院期間治療期間有所增高。另外拔管失敗組的Δ肌紅蛋白水平顯著高于拔管成功組患者(P<0.05)。見表2。

表2 拔管成功組與拔管失敗組實驗室變化對比 M(P25, P75)

2.3 影響拔管失敗的預測因素分析 當插管當天患者LDH水平>400 U/L和D-二聚體水平>4 g/L，住院期間血小板水平、血紅蛋白和肌紅蛋白惡化在4周內拔管失敗率均較高(P<0.05)，見圖2。進一步通過單變量logistic分析發現插管當天患者LDH水平高超過400 U/L和D-二聚體水平>4 g/L，住院期間Δ血小板≤0和Δ肌紅蛋白>0是拔管失敗的預后因素，見表3。將單因素分析有差異的指標納入多因素logistic分析發現，僅住院期間Δ血小板≤0在拔管失敗的獨立預后因素(OR=6.05; 95%CI=1.49～24.49;P=0.012)，見表3、4。

3 討論

本次回顧性研究中我們報道了69例需要有創機械通氣的COVID-19危重患者的臨床特點和影響拔管失敗的預后因素。我們的研究表明血小板減少可能是影響COVID-19危重患者拔管的重要預后因素。據我們所知，這是首次對COVID-19危重患者拔管失敗預后因素進行分析的研究。

需要進行有創機械通氣的COVID-19患者具有較高的病死率[5]，分析影響拔管失敗的特點及影響因素具有一定臨床意義。血管緊張素轉換酶2(ACE2)被認為是SARS-CoV-2的主要宿主細胞受體，在病毒進入細胞引起COVID-19感染中發揮重要作用[7]。ACE2可表達在肺泡上皮細胞、動脈和靜脈內皮細胞、動脈平滑肌細胞中[8]，肺泡Ⅱ型上皮細胞高表達ACE2[9]。由于COVID-19主要通過呼吸道傳播，與肺泡上皮細胞中ACE2結合，從而引起肺部感染。有研究發現重度COVID-19患者支氣管肺泡灌洗液中肺部炎癥明顯多于輕度患者[10]。肺部炎癥引起咳嗽和痰液癥狀是引起COVID-19患者的主要原因，嚴重肺部病變可進一步導致低氧血癥和呼吸衰竭，并影響患者的預后。我們的研究發現，拔管失敗組的患者在發病時出現咳嗽和咳痰癥狀較拔管成功組患者多，提示這些患者氣道炎癥程度較高，增加氣道管理的難度。

COVID-19患者炎癥反應常繼發凝血功能紊亂[11]，D-二聚體水平高與COVID-19患者有較高的需要有創機械通氣率、嚴重并發癥及死亡風險，其機制與血栓形成、彌漫性微血管損害及高出血風險等因素參與[12-13]。入院時較高的LDH濃度也被認為是COVID-19死亡的危險因素[14-15]。LDH被認為是組織，如與肺、骨骼肌、心肌等重要臟器損害的標記之一，血清中LDH水平增高可能提示COVID-19合并多器官損害[16]，增加病死率及拔管失敗風險。我們也發現在拔管失敗的患者中，插管第1天時D-二聚體和LDH均高于拔管成功的患者，并且在拔管失敗的患者中持續保持較高水平，研究提示插管時LDH和D-二聚體水平增高與拔管失敗的風險相關。

圖2 各種預后因素對在院患者插管率的影響

COVID-19住院患者容易合并心臟損傷和血小板減少[17-18]。心肌損傷是COVID-19住院患者死亡風險的獨立危險因素[18]，COVID-19引起心肌組織損傷其機制可能與細胞因子風暴和缺氧誘導心肌細胞凋亡有關[19-20]。本研究發現，COVID-19拔管失敗組患者住院期間肌紅蛋白增高增加了拔管失敗風險，可能與心肌損傷有關。血小板計數被認為危重癥患者病情嚴重性的生物標志物，血小板減少與ICU的疾病嚴重程度和死亡風險獨立相關[21]。有研究發現，與存活的COVID-19患者相比，非存活患者的血小板計數明顯低下[22]；COVID-19患者在住院過程中血小板減少被認為是臨床病情惡化的指標之一[18, 21, 23]。血小板減少的機制可能與肺組織損傷有關，其機制可能與損害肺血管內皮細胞可激活血小板聚集形成微血栓，導致血小板的消耗[24]。在我們的研究發現血小板計數在拔管失敗的患者中進行性減少，而在拔管成功的患者中，血小板計數保持在相對較高的水平，住院期間血小板計數下降是影響拔管的獨立預后因素。

表3 影響拔除氣管插管的單因素logistic分析

表4 影響拔除氣管插管的多因素logistic分析

我們的研究有一些局限性。首先，本研究的人群僅包括中國武漢華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院的患者；其次，部分患者插管后短期死亡，可能僅有短期的實驗室數據，可能會影響失敗組的總體變化趨勢；最后，由于早期疫情嚴重，我們的數據可能會出現回憶偏差和選擇偏差，例如患者在入院和治療期間的癥狀和共病記錄可能不準確和完整。

血小板減少可能是影響COVID-19危重患者拔管結局的重要因素。血清LDH>400 U/L和D-二聚體>4 g/L可幫助臨床醫生早期預測拔管失敗的患者。COVID-19患者插管后發生血小板減少和心臟損傷可以用來預測拔管的結局。本研究有助于早期發現拔管失敗的高危患者，通過對進行相應的早期干預措施可能有助于提高COVID-19危重患者拔管的成功率。