ⅠA2～ⅡB期宮頸癌臨床病理特征及盆腔淋巴結轉移的危險因素*

何路路, 辜佳婷, 羅喜平

廣州醫科大學附屬廣東省婦兒醫院婦科(廣東廣州 510010)

宮頸癌是世界女性癌癥死亡的第四大原因，每年約有57萬的新發病例，造成31萬例死亡，其中大多數發生在中低收入地區。近年來我國宮頸癌發病率呈上升趨勢，宮頸癌治療主要以手術和放療為主, 化療為輔，盆腔淋巴結切除術是宮頸癌根治術的重要組成部分。盆腔淋巴結轉移是影響宮頸癌患者預后的主要因素，為宮頸癌術后輔助治療提供重要參考及指導[1]。但文獻報道ⅠA2～ⅡB期宮頸癌轉移率較低，而淋巴結切除術后引發的并發癥較多，嚴重影響患者生活質量，部分學者對此術式存在爭議，認為超過70%的早期宮頸癌患者接受了不必要的盆腔淋巴結切除術[2]。本文通過對宮頸癌患者臨床特征分析，旨在探討盆腔淋巴結轉移的危險因素，為制定宮頸癌治療方案、改善預后及提高生活質量提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2005年1月至2019年12月于廣東省婦幼保健院因ⅠA2～ⅡB期宮頸癌行“廣泛性子宮切除術+盆腔淋巴結切除術”患者的臨床資料。

納入標準：(1)術前病理確診為宮頸癌，臨床分期由2名有經驗的婦科腫瘤醫生行婦科檢查及采用國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2009年分期標準確定為ⅠA2～ⅡB期，術后病理診斷均經2名病理科醫生確診，按WHO原則作出病理類型及分級的診斷；(2)手術方式為廣泛性子宮切除術+盆腔淋巴結切除術；(3)病歷資料完整。

排除標準：(1)按照FIGO分期標準不符合要求的宮頸癌患者；(2)排除原位癌、子宮頸殘端癌；(3)患者資料不全者；(4)合并其他惡性腫瘤。

最終納入1 010例患者為研究對象。

1.2 資料收集 詳細紀錄每例患者術前資料(年齡、孕產次、避孕方式、臨床表現、實驗室檢查、主要癥狀出現距就診時間、病灶大小、臨床分期)及術后病理資料(病理類型、組織學分級、宮頸間質浸潤深度、淋巴脈管浸潤、宮旁浸潤、陰道浸潤、淋巴結轉移情況)。

1.3 統計學方法 所有病例資料均由SPSS Statistics 26.0統計軟件進行統計分析，計數資料采用頻數(頻率) 進行描述，采用2檢驗進行組間比較及單因素分析影響淋巴結轉移的因素；再將單因素分析有意義的變量納入logistic多因素分析回歸模型判斷各個淋巴結轉移危險因素的作用大小，分別計算各自的比值比(OR)及其 95%可信區間(CI)，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 一般情況 宮頸癌患者發病年齡為18～78歲，平均年齡(46.79±9.22) 歲。發病年齡采用10歲間隔，<20歲、20～29歲、30～39歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、70～79歲，各年齡段發病例數依次為: 1例(0.10%)、19例(1.88%)、201例(19.90%)、407例(40.30%)、288例(28.51%)、88例(8.71%)、6例(0.59%)。孕次0～11次，平均孕次(3.80±1.80) 次，產次為0～10次，平均產次(2.54±1.36) 次。避孕方式：未避孕386例(38.21%)，輸卵管絕育術350例(34.65%)，工具避孕56例(5.54%)，宮內節育器110例(10.89%)，其他避孕方式108例(10.69%)。未絕經719例(71.19%)，已絕經291例(28.81%)。

2.2 臨床病理特征 臨床表現：接觸性流血456例(45.15%)、不規則陰道流血278例(27.52%)、陰道白帶增多或排液88例(8.71%)、陰道血性白帶52例(5.15%)、膿性白帶或異味39例(3.86%)，壓迫癥狀及惡病質表現4例(0.4%)，體檢發現93例(9.21%)。首次癥狀出現距就診時間為0.03～168月，中位時間3.25個月，四分位數分別為(1.23，10.72)個月。FIGO分期ⅠA2 62例(6.14%)，ⅠB1 568例(56.24%)， ⅠB2 112例(11.09%)，ⅡA1 180例(17.82%)， ⅡA2 52例(5.15%)，ⅡB 36例(3.56%)。病理類型：鱗癌813例(80.5%)、腺癌106例(10.50%)、鱗腺癌68例(6.73%)、特殊病理類型23例(2.28%)。

2.3 盆腔淋巴結轉移單因素分析 對可能影響盆腔淋巴結轉移的因素進行單因素分析，結果示ⅠA2～ⅡB期宮頸癌盆腔淋巴結轉移與臨床分期、腫瘤直徑、病理類型、組織學分級、脈管浸潤、間質浸潤深度、宮旁浸潤、累及陰道等因素有關(均P<0.05)，與年齡無關(P>0.05)。見表1。

2.4 盆腔淋巴結轉移多因素分析 將單因素分析中有統計學意義的因素作為自變量，納入多因素回歸分析模型中，最終得出腫瘤直徑、特殊病理類型宮頸癌、組織學分級、宮頸間質浸潤深度、脈管浸潤及陰道累及對ⅠA2～ⅡB期宮頸癌盆腔淋巴結轉移有影響(均P<0.05)。腫瘤直徑>4 cm宮頸癌發生盆腔轉移風險是腫瘤直徑≤4 cm的1.85倍(OR=1.853,95%CI：1.013～3.390)。其他特殊病理類型宮頸癌發生盆腔淋巴結轉移風險是鱗癌的2.92倍(OR=2.921,95%CI：1.008～8.463)。組織學分級每增高1級，盆腔淋巴結轉移的風險就增加0.59倍(OR=0.592,95%CI：0.373～0.938)。宮頸間質浸潤深度>1/2全層發生盆腔淋巴結轉移的風險是宮頸浸潤深度≤1/2全層的3.67倍(OR=3.674,95%CI：2.032～6.645)。脈管浸潤陽性發生盆腔淋巴結轉移的風險是脈管浸潤陰性4.16倍(OR=4.156,95%CI：2.666～6.480)。腫瘤累及陰道者發生盆腔淋巴結轉移的風險是未累及陰道者的2.46倍(OR=2.456,95%CI：1.458～4.135)。見表2。

表1 宮頸癌盆腔淋巴結轉移單因素分析結果 例

3 討論

3.1 宮頸癌臨床病理特征分析 本研究宮頸癌的發病高峰年齡為40～49歲，而文獻報道1995～2004年同期宮頸癌的高發年齡則在56歲以上[3],說明發病整體呈年輕化趨勢，其中35歲以下年輕宮頸癌111例(10.99%)，較敖梅紅等[4]報道2005—2015年該院收治≤35歲宮頸癌患者602例(8.50%)，年輕宮頸癌所占比例呈上升趨勢，可能與人類乳頭瘤病毒(HPV)的感染年輕化有關。臨床表現以接觸性流血(45.15%)、不規則陰道流血(27.52%)多見，其中未絕經者臨床表現以接觸性出血為主，已絕經者則以不規則陰道流血多見。通過體檢發現宮頸癌僅有93例，占9.21%，首次癥狀出現距就診時間平均達8.32月，由此說明大眾對疾病的認知不足、健康意識差、需加強宮頸癌的普查工作及宮頸癌知識的宣傳及教育工作。病理類型以鱗癌最常見，其次是腺癌，這與既往的研究基本相一致。研究[5]發現，使用安全套降低HPV感染的風險, 宮內節育器和輸卵管絕育也是宮頸癌的保護因素，但本研究發現目前宮頸癌患者中未避孕情況多見，表明應提高患者生殖健康和陰道衛生保健意識。

3.2 盆腔淋巴結轉移的因素分析 根據2020年美國國家癌癥綜合網絡(NCCN)指南，子宮切除術及盆腔淋巴結切除術是宮頸癌ⅠA2～ⅡA期首選治療方法，對于ⅡB期患者實施該術式存在爭議，目前有同期放化療、盆腔淋巴結切除術或者新輔助放化療后再行根治術三種方案[6-7]。研究[1, 8]發現，盆腔淋巴結轉移陰性患者5年生存率為83.0%，陽性病例降至45.8%，盆腔淋巴結轉移是影響無進展生存期和總生存期的獨立危險因素。研究報道早期宮頸癌的盆腔轉移率較低，80%～85%的患者接受了不必要的盆腔淋巴結切除術，可能帶來神經血管損傷、輸尿管損傷、感染、淋巴水腫及盆腔淋巴囊腫等嚴重術后并發癥[2]。目前無準確的方法判斷淋巴轉移,宮頸癌淋巴結轉移的判斷主要靠影像學，根據淋巴結的大小來判斷可能的轉移，所以對規則大小的淋巴結的診斷準確率較低。因此了解宮頸癌盆腔淋巴結轉移的高危因素，術前評估淋巴結狀態，有助于制定個體化的治療方案、判定預后及提高生存質量。

本研究發現ⅠA2～ⅡB期的宮頸癌盆腔淋巴轉移率12.38%，與同類研究宮頸癌盆腔淋巴結轉移率為3.7%～21.7%基本符合[9-10]。隨著FIGO分期增加,宮頸癌盆腔淋巴結轉移的風險增加，本研究ⅠA2、ⅠB1、ⅠB2、ⅡA1、ⅡA2、ⅡB期宮頸癌的盆腔淋巴結轉移率分別為1.61%(1/62)、9.68%(55/568)、16.96%(19/112)、17.22%(31/180)、27.78%(10/36)，組間差異有統計學意義(P<0.05)，值得注意的是，宮頸癌早期ⅠA2期也能發生淋巴結轉移情況，因此對于早期宮頸癌患者也應注意盆腔淋巴結轉移可能的判斷和評估。多因素分析臨床分期和淋巴結轉移無相關性，可能與本研究納入研究對象為經手術治療的早期子宮頸癌患者多，造成數據偏倚有關，需增加樣本量來進一步證實。宮旁浸潤是宮頸癌接受術后補充盆腔外照射+含鉑同期化療±近距離放療高危因素，Park等[11]發現宮旁浸潤是淋巴結轉移的獨立危險因素，本研究發現宮旁浸潤陽性的宮頸癌患者，淋巴結轉移率顯著增加，可能與宮旁組織中疏松且淋巴管豐富，淋巴系統很容易受累有關。

表2 宮頸癌盆腔淋巴結轉移多因素分析結果

研究發現，腫瘤直徑與淋巴結轉移風險有關，腫瘤直徑>2 cm時淋巴結發生轉移的發生風險更高[12]，Horn等[13]及Turan等[14]進一步提出腫瘤直徑>4 cm明顯增加盆腔淋巴結轉移率，是盆腔淋巴結轉移的獨立危險因素，與本研究結論一致(P=0.045，OR=1.853)，這可能由于腫瘤直徑越大，局部生長活躍，向周圍浸潤可能性高，容易侵入淋巴系統，從而發生淋巴結轉移。大約70%～80%宮頸癌病例屬于鱗狀細胞癌，近年非鱗狀組織學宮頸癌發病有上升趨勢，其中特殊類型宮頸癌發病率低卻共有著侵襲性強、病程短、進展快、轉移早、預后差等生物學特征。Wang等[15]認為超過60%的早期宮頸鱗癌患者未發生盆腔淋巴結轉移，不會從盆腔淋巴結切除術中獲益，也有報道認為非鱗狀組織學是影響淋巴結轉移獨立因素[11, 16]。本研究發現，病理類型與盆腔淋巴結轉移有關，進一步多因素分析發現特殊類型宮頸癌是鱗癌發生盆腔淋巴結轉移的2.92倍。目前國內外專家對于病理組織分級與宮頸癌淋巴結轉移仍存在爭議。祝莉等[17]認為組織學分級與宮頸癌淋巴結轉移無關，而Bai等[9]認為組織學分級是宮頸癌盆腔淋巴結的獨立危險因素，本研究結果顯示組織學分級每增高1級，淋巴結轉移的風險就增加0.59倍，考慮宮頸癌組織學分級越高，惡性程度越高，生長速度快，且低分化的組織更類似于間質組織，因而更容易出現轉移。通過活檢、錐切等方式有助于術前評估腫瘤組織學分級程度。

Cibula等[18]發現宮頸浸潤深度與盆腔淋巴結轉移有關，宮頸浸潤深度越深，更容易出現盆腔淋巴結轉移，認為間質浸潤深度>1/2全層是淋巴結轉移的危險因素，本研究也有相同的結論(P=0.000，OR=3.674)，可能是由于宮旁間質血管及淋巴管豐富，浸潤深度增加范圍擴大，癌細胞容易沿著淋巴、血管發生轉移。研究認為腫瘤累及陰道與宮頸癌盆腔淋巴結轉移有關[19], 腫瘤累及陰道時說明腫瘤直徑較大，可能局部生長活躍，向周圍浸潤進而侵入淋巴系統，本研究提示腫瘤累及陰道發生盆腔淋巴結轉移是未累及陰道的2.46倍。術前婦科檢查，結合影像學檢查(CT、PET-CT或MRI)有助于評估病灶侵及范圍深度以防止手術范圍切除不足。

脈管浸潤是指術后病理切片經HE染色后見內皮細胞圍繞層的間隙中看到至少一簇腫瘤細胞，并且瘤細胞附壁。腫瘤生長過程中，原發病灶生成新生血管及淋巴管，腫瘤局部浸潤癌細胞首先進入淋巴管，繼而通過淋巴循環至各個淋巴結組，同時在淋巴循環實現遠程轉移，可見癌細胞浸潤脈管系統是轉移的基礎和重要步驟。多項研究證實，淋巴脈管浸潤與宮頸癌盆腔淋巴結轉移有關[20-21]，Cao等[22]發現淋巴脈管浸潤是影響宮頸癌患者總生存期的獨立預后因素，有望成為識別宮頸癌高危因素并成為預后參考指標。本研究結果顯示脈管浸潤陽性發生盆腔淋巴結轉移的風險是脈管浸潤陰性4.16倍，對術前病理檢查提示脈管浸潤者因高度懷疑盆腔淋巴結轉移，在保證術中淋巴清掃術范圍，盡可能改善患者預后。

綜上所述，宮頸癌發病呈年輕化趨勢，大眾對疾病的認知不足，需加強防癌工作及生殖健康和陰道衛生保健意識。ⅠA2～ⅡB期宮頸癌隨著FIGO分期的增加盆腔淋巴轉移率升高；腫瘤直徑>4 cm、組織學分級越高、特殊病理類型、間質浸潤深度>1/2、腫瘤累及陰道、脈管浸潤是盆腔淋巴結轉移的獨立危險因素。對于存在影響盆腔淋巴結轉移高危因素的宮頸癌患者積極治療并制定個體化治療方案，在延長生存期同時提高生存質量。