揭陽地區(qū)乳腺癌臨床流行病學(xué)特征分析

蔡振海, 楊朝蓉, 黃偉斌, 黃佳旭

揭陽市人民醫(yī)院 1乳腺外科， 2護理部(廣東揭陽 522000)

乳腺癌是最常見的腫瘤之一，在女性群體中發(fā)病率居所有惡性腫瘤首位，也是女性惡性腫瘤死亡的首要原因[1]。相對于西方國家，我國乳腺癌發(fā)病率較低，但由于人口基數(shù)大，因此總的發(fā)病人數(shù)多。近年來，由于生活方式、飲食結(jié)構(gòu)和環(huán)境狀況等改變，乳腺癌的發(fā)病率和病死率逐年升高，并且在眾多腫瘤類型中發(fā)病、死亡數(shù)所占比例也呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)[2-3]。中國一項歷時10年的多中心大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，總體上，中國平均診斷年齡為48.7歲，在40～49歲年齡組達(dá)到高峰，最常見的亞型為浸潤性導(dǎo)管癌(86.5%)，Ⅰ、Ⅱ期患者占60.6%，雌激素受體(estrogen receptor, ER)和孕激素受體(progestin receptor, PR)均陽性的占47.9%，人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)陽性占25.8%；在所有治療方案中，手術(shù)(96.9%)占主導(dǎo)地位[4]。該研究還得出結(jié)論，中國女性乳腺癌發(fā)病年齡較低，腫瘤分期較晚，這是一個巨大的挑戰(zhàn)[4]。既往研究表明，不同的種族民族、飲食習(xí)慣和經(jīng)濟發(fā)展水平等會造成乳腺癌發(fā)病特征存在差異。在美國、西班牙裔和黑人的乳腺癌診斷相對較晚期[5]。與美國的白人女性相比，黑人女性傾向于患侵襲性更強的乳腺癌，常表現(xiàn)為ER(-)；在絕經(jīng)前女性中，三陰性乳腺癌在黑人女性中比在白人女性中更常見[6]。另外，酒精、紅肉、動物脂肪和加工肉類等攝取增多和水果蔬菜攝取減少也會增大乳腺癌發(fā)病風(fēng)險[7-8]。荷蘭隊列研究也指出，地中海飲食與ER(-)乳腺癌發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[9]。除此之外，經(jīng)濟社會環(huán)境也會對發(fā)病特征產(chǎn)生影響。收入較低的女性篩查率低，診斷晚期的概率更大，治療相對不足，以致病死率更高[10]。因此，除了從整體上把握乳腺癌流行病學(xué)特征，明確特定地區(qū)、特定人群的特征，從而進(jìn)行針對性的臨床治療決策和衛(wèi)生政策決策，顯得尤為重要。中國幅員遼闊，不同地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展水平、生態(tài)環(huán)境和風(fēng)俗習(xí)慣等不同，因此不同地區(qū)的乳腺癌流行病學(xué)特征也存在差異。為了解揭陽地區(qū)乳腺癌的發(fā)病情況和診療現(xiàn)狀，我們開展了一項原發(fā)性乳腺癌的單中心回顧性研究，旨在掌握揭陽地區(qū)乳腺癌的流行病學(xué)特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集揭陽市人民醫(yī)院(中山大學(xué)附屬揭陽醫(yī)院)2015年1月至2019年12月經(jīng)病理確診的原發(fā)性乳腺癌患者臨床病歷資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)首次病理確診原發(fā)性乳腺癌；(2)入院前未接受任何相關(guān)治療；(3)病歷資料內(nèi)容完善，數(shù)據(jù)齊全。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)入院前已經(jīng)過手術(shù)、放療或化療等癌癥相關(guān)治療；(2)除轉(zhuǎn)移性腫瘤外，并發(fā)其他類型惡性腫瘤；(3)病歷資料不完善，數(shù)據(jù)缺失。

1.4 研究方法 收集患者臨床數(shù)據(jù)，包括姓名、聯(lián)系方式、住院號、性別、年齡、出生日期、入院日期、入院診斷，月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤病理類型、TNM分期、免疫表型、分子分型、治療方式、術(shù)后病理結(jié)果等。其中，乳腺癌的組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)參照2019年世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization, WHO) 乳腺腫瘤組織學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[11]；乳腺癌的分期標(biāo)準(zhǔn)參照2017年美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer, AJCC) 乳腺癌TNM分期[12]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計軟件R統(tǒng)計分析軟件(版本3.5.3)對臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計量資料以中位數(shù) (四分位數(shù))[M(P25,P75)]表示，計數(shù)資料以率表示。雙側(cè)檢驗，P<0.05視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體特征 本研究共入組經(jīng)病理確診的原發(fā)性乳腺癌患者659例。全部患者中位年齡52歲 (四分位數(shù) 46，60歲)。所有患者中，僅有1例(0.2%)為男性，其余658例(99.8%)均為女性。該男性84歲，病理確診為浸潤性導(dǎo)管癌，T3N1M0，ⅢA期，Luminal A型，采用改良根治術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)良好。47.3% (311/658)女性患病時尚未絕經(jīng)。左側(cè)乳腺癌所占比例為51.6% (340/659)，與右側(cè)乳腺癌所占比例46.4% (306/659)基本一致，另外還有2.0%(13/659)為雙側(cè)乳腺癌患者。

2.2 乳腺癌診斷年齡情況 近5年患者總數(shù)在2016年達(dá)到峰值后逐年以較小幅度較少(圖1)。2017—2019年每年絕經(jīng)前患病女性人數(shù)占當(dāng)年全部患病女性人數(shù)比例均較2015—2016年略有下降(圖2)。從具體年齡看，2015—2019年所有患者中，50歲患者人數(shù)所占比例最高，50歲之前的各年齡階段患者人數(shù)所占比例隨年齡增加而增加，50歲之后的各年齡階段患者人數(shù)所占比例隨年齡增加而減少(圖3)。

圖1 2015—2019年患者總數(shù)變化情況

圖2 2015—2019年女性患者絕經(jīng)前后患病的占比情況

圖3 2015—2019年患者診斷年齡分布情況

2.3 乳腺癌病理特征 所有患者中，浸潤性導(dǎo)管癌所占比例最大，為83.1% (548/659)，其次是非浸潤性癌為 6.4% (42/659)，浸潤性特殊癌為5.3% (35/659)，浸潤性小葉癌為3.0% (20/659),其他浸潤性非特殊癌為1.4% (9/659)，所占比例最小的是早期浸潤性癌為0.8% (5/659)。

2.4 乳腺癌分子分型特征 Luminal B (HER2+)所占比例最大，為27.3% (180/659)，其次是HER2陽性，為22.5%(148/659)，Luminal A為21.7% (143/659)，Luminal B (HER2-)為17.3% (114/659)，所占比例最小的是三陰性為11.2% (74/659)；ER(+)/PR(+)比例為66.3% (437/659)，HER2 (+)患者(包括HER2陽性和Luminal B [HER2+])所占比例為49.8% (328/659)。

2.5 乳腺癌TNM分期情況 T分期以T2分期為主，T0分期最少；N分期以N0分期為主，N1mi分期最少；M分期以M0分期為主，M1分期相對較少；Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌比率為62.2% (410/659) ；腫瘤分期以ⅡA分期為主，ⅠB分期較少見，見表1。Ⅳ分期患者的年齡 56(48，63)歲 均顯著高于Ⅰ分期的51(45，58)歲(P<0.001)、Ⅱ分期患者的 52(46～60)歲(P=0.008)，與Ⅲ期患者年齡52(47～62)歲比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.150)。近5年Ⅱ分期患者比例呈現(xiàn)先上升再下降后維持平穩(wěn)，Ⅰ分期、Ⅲ分期患者比例在小范圍內(nèi)波動，Ⅳ分期患者比例略有下降后保持逐漸上升(圖4)。

2.6 乳腺癌治療情況 進(jìn)行新輔助化療的患者比例為23.8%(157/659)，明顯低于未進(jìn)行新輔助化療乳腺癌患者比例的76.2%(502/659)；進(jìn)行輔助化療患者比例為50.8%(335/659)，與未進(jìn)行輔助化療患者比例為49.2%(324/659)接近；手術(shù)方式以改良根治術(shù)為主，占比55.7%(367/659)，其次是保乳術(shù)的19.9%(131/659)，單純?nèi)橄偾谐g(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢18.2%(120/659)，尚有一小部分患者[6.2%(41/659)]未進(jìn)行手術(shù)治療。

表1 患者的TNM分期情況

圖4 2015—2019年患者腫瘤分期占比及其改變趨勢

3 討論

年齡因素是女性乳腺癌發(fā)病及預(yù)后的重要影響因素之一[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，揭陽市人民醫(yī)院乳腺癌患者診斷時的年齡中位數(shù)為52歲，高于中國1999—2008年多中心大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究報道的48.7歲[4]，高于中國臺灣報道的48.7～49.8歲[14]，高于韓國1993—2002年研究報道的46歲[15]，高于新加坡報道的45歲[16]。早期乳腺癌(包括Ⅰ、Ⅱ期)治療效果更好[17]。在本研究中，Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌比率為62.2%，高于坦桑尼亞(東非國家)報道的9.27%～42.7%[18]，接近于中國大規(guī)模研究報道的60.6%[4]，低于新加坡報道的79%[19]、中國臺灣報道的78.3%[14]。

本研究中，2015—2016年每年絕經(jīng)前患病女性人數(shù)占當(dāng)年全部患病女性人數(shù)比例大于絕經(jīng)后患者比例，而2017—2019年則是絕經(jīng)后患者比例大于絕經(jīng)前患者比例。目前國內(nèi)外研究大多認(rèn)為肥胖是絕經(jīng)后乳腺癌發(fā)生發(fā)展的重要原因之一[20]。揭陽地區(qū)近3年絕經(jīng)后乳腺癌患者比例增大，可能與經(jīng)濟水平、整體飲食結(jié)構(gòu)、飲食習(xí)慣和運動狀況改變有關(guān)[21]。從具體年齡看，2015—2019年所有乳腺癌患者中，50歲患者人數(shù)所占比例最高，各年齡階段患者人數(shù)所占比例基本呈現(xiàn)單峰分布。乳腺癌存在兩個不同的發(fā)展途徑，即絕經(jīng)前乳腺癌和絕經(jīng)后乳腺癌，兩者對應(yīng)有不同的年齡-發(fā)病率曲線，分別在絕經(jīng)前和絕經(jīng)后達(dá)到發(fā)病率的峰值。中國乳腺癌數(shù)據(jù)顯示乳腺癌有兩個發(fā)病高峰，分別是45～55歲和70～74歲[22]。中國女性乳腺癌患者約57.4%在50歲之前診斷乳腺癌，約62.9%女性患者診斷乳腺癌時處于絕經(jīng)前[23]，而西方女性絕經(jīng)前診斷乳腺癌的患者比例為11%[24]，相比之下，中國絕經(jīng)前乳腺癌患者比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方。本研究中，揭陽地區(qū)絕經(jīng)前女性患者為47.3%(311/659)，這一比例低于國內(nèi)報道的62.9%，但仍明顯高于西方報道的11%。

乳腺癌的侵襲性大小直接反映腫瘤惡性程度，與預(yù)后息息相關(guān)。在本研究中，乳腺癌的病理分型以浸潤性導(dǎo)管癌為主，為83.1%(548/659)，這與中國1999—2008年多中心大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究[4]報道的86.5%大致吻合。ER和PR的表達(dá)也是指導(dǎo)乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要指標(biāo)，也是影響預(yù)后的重要因素[17,25-26]。在本研究中，乳腺癌的ER(+)/PR(+)比例為66.3%(437/659)，與國內(nèi)報道[4]67.8%接近，也與德國報道[27]的64.3%接近。HER2(+)乳腺癌侵襲性高，可采取抗HER2靶向治療[17,28]。本研究中HER2(+)患者所占比例為49.8%(328/659)，高于國內(nèi)報道[4]的25.8%。

中國1999—2008年多中心大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分期所占比例分別為15.7%、44.9%、18.7%、2.7%[4]；在本研究中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分期所占比例分別為18.6%、43.6%、14.4%、22.0%。相比之下，揭陽地區(qū)的乳腺癌患者晚期患者(Ⅳ分期)所占比例比較大，而且有比例逐年增高的趨勢。究其原因，結(jié)合Ⅳ分期患者的年齡偏大，中位數(shù)為56歲(IQR 48～63)，顯著高于Ⅰ分期(中位數(shù)51, 四分位數(shù)45，58;P<0.001)、Ⅱ分期患者(中位數(shù)52,四分位數(shù)46，60;P=0.008)，因此，Ⅳ分期所占比例比較大且有逐年增高趨勢可能是因為隨著本地區(qū)年輕人外出務(wù)工現(xiàn)象日益普遍，“空巢老人”增多，老年人對身體健康缺乏警惕和預(yù)防心理，主動就診意愿較低。因此，這提示應(yīng)加強疾病宣教，定期行健康體檢，尤其是對于老年人，促進(jìn)疾病早發(fā)現(xiàn)、早診斷。

手術(shù)治療是乳腺癌最重要的治療方式之一[29]。在本研究中，55.7%(367/659)患者的手術(shù)方式為改良根治術(shù)，低于國內(nèi)報道[4]的88.8%；19.9%(131/659)患者的手術(shù)方式為保乳術(shù)，大大高于國內(nèi)報道[4]的5.5%；18.2%(120/659)患者的手術(shù)方式為單純?nèi)橄偾谐g(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢，大大高于國內(nèi)報道的1.1%[4]。從這點看，揭陽地區(qū)的乳腺癌患者傾向于選擇保乳房和保腋窩，對美觀和功能的要求比較高。

值得注意的是，在本研究中659例乳腺癌患者中有1例患者為男性，比例為0.2%，這與以往研究報道[30-31]男性乳腺癌患者占全部乳腺癌患者比例為1%的數(shù)據(jù)大致吻合。該患者年齡84歲，大于本研究所有患者年齡中位數(shù)52歲，符合既往研究報道的男性患者診斷乳腺癌的年齡偏高的規(guī)律，在EORTC 10085/TBCRC/BIG/NABCG 國際男性乳腺癌項目研究得出男性乳腺癌年齡中位數(shù)為68.4歲[32]。本研究中，該患者病理確診為浸潤性導(dǎo)管癌，腫瘤分期為T3N1M0，ⅢA期，Luminal A型。而國際男性乳腺癌項目研究得出，男性乳腺癌M0患者占94.9%，其中84.8%為浸潤性導(dǎo)管癌[32]。可見本研究中該男性患者的發(fā)病特征比較符合國際研究報道的男性乳腺癌的發(fā)病特征。不過在國際男性乳腺癌項目研究中41.9%為Luminal A型，48.6%為 Luminal B (HER2-), 8.7%為 HER2陽性, 0.3%為三陰性；男性乳腺癌通常是ER, PR和AR陽性, 免疫表型呈Luminal B (HER2-)[32]。

總之，我國揭陽地區(qū)乳腺癌患者診斷年齡偏大，呈單峰分布，絕經(jīng)后女性患者偏多，乳腺癌病理類型以浸潤性導(dǎo)管癌為主，Ⅳ期乳腺癌患者比例有逐年上升趨勢，手術(shù)治療方式以改良根治術(shù)為主，保乳術(shù)和單純?nèi)橄偾谐g(shù)+前哨淋巴結(jié)活檢應(yīng)用率高，表明該地區(qū)患者對美觀和功能有較高要求。本研究的不足之處在于以下兩點：(1)本研究屬于單中心研究，需要進(jìn)行多中心研究，進(jìn)一步擴大樣本量；(2)本研究屬于回顧性研究，剔除了資料不齊全的患者，存在選擇偏倚。本研究填補了揭陽地區(qū)的乳腺癌發(fā)病的流行病學(xué)特征研究空白，可進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療和衛(wèi)生決策。