奧硝唑治療宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血的效果及對IL-10、TSH、HE4水平的影響

王培培, 周靜, 王永輝

駐馬店市中心醫(yī)院藥學部(河南駐馬店 463000)

宮頸鱗狀細胞癌在婦科疾病中屬于最常見的惡性腫瘤，病死率及發(fā)病率在惡性腫瘤一直排首位,主要癥狀是陰道出血，大出血一般多見于晚期宮頸鱗狀細胞癌患者，必須緊急處理[1-2]。宮頸鱗狀細胞癌患者在就診時已經(jīng)處于中晚期，子宮出血是宮頸鱗狀細胞癌的一大嚴重癥狀，也是宮頸鱗狀細胞癌死亡的主要原因[3]。宮頸鱗狀細胞癌患者不良預后的重要因素是分期晚、年輕化、腫塊大等,宮頸鱗狀細胞癌子宮出血患者會繼發(fā)貧血、感染，輸血和促紅細胞生成素治療是腫瘤相關性貧血患者的主要治療方法。有學者研究表示，宮頸鱗狀細胞癌子宮出血的止血處理包括靜脈止血、子宮動脈化療栓塞術(shù)、陰道填塞、腔內(nèi)后裝等[4]。因此，本研究探討奧硝唑治療宮頸鱗狀細胞癌導致子宮出血的效果及對白細胞介素-10(IL-10)、促甲狀腺激素(TSH)、人附睪蛋白4(HE4)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月至2019年3月在我院接受治療的宮頸鱗狀細胞癌導致子宮出血的女性患者80例，將所患者按照完全隨機法分為觀察組、對照組各40例，觀察組患者年齡23～56歲，平均(38.6±14.5)歲；對照組患者年齡24～58歲，平均(39.1±15.1)歲。兩組在上述資料中均衡可比。

納入標準：所有患者均經(jīng)病理證實為宮頸鱗狀細胞癌，臨床表現(xiàn)為子宮不規(guī)則出血。

排除標準：糖尿病者；精神疾病者；心腎肺等重要臟器障礙者；處于妊娠期或者哺乳期的婦女。

患者及家屬均知情同意本次研究，且獲得我院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組患者使用動脈化療栓塞術(shù)進行治療，使用seldinger技術(shù)進行右股動脈單側(cè)穿刺插管，使用5FRH導管入子宮動脈進行DSA造影，子宮動脈開口走行使用髂內(nèi)動脈造影進行確認，經(jīng)Roadmapping做子宮動脈造影，對患者腫瘤血供、出血情況進行觀察，使用(1 mm×1 mm×1 mm)的明膠海綿顆粒做子宮動脈末梢栓塞處理，固定導管頭。之后做病變動脈灌注化療、栓塞，術(shù)后做常規(guī)保證，24 h均平躺。觀察組患者在對照組的基礎上使用奧硝唑(湖南九典制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20113125，規(guī)格：0.25 g×12 s)進行治療，1.5 g/次，1次/d,治療3周，觀察效果。

1.2.2 WHOQOL-BREF評分 使用生存質(zhì)量測定表簡表(WHOQOL-BREF)對生活質(zhì)量進行評價，7題生理領域、6題心理領域、3題社會關系領域、8題環(huán)境領域、總體健康及總體生活質(zhì)量各1題，共26個問題，按程度由輕到重1～5分對每個問題計分。

1.2.3 IL-10、TSH、HE4水平檢測 抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心分離，取血清，-20℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA)測定IL-10、TSH、HE4水平，ELISA檢測試劑盒均由北京義翹神州科技股份有限公司(Sino Biological Inc.)提供。使用羅氏Cobas411電化學發(fā)光儀利用電化學發(fā)光免疫分析法檢測TSH、HE4水平。

1.2.4 有效控制出血時間、完全止血時間 記錄開始治療至陰道出血減少的有效控制時間和開始治療至陰道流血完全停止的止血時間。

1.2.5 凝血功能檢測 使用全自動凝血分析儀對兩組患者凝血功能凝血酶原時間(PT)、血清活化部分凝血酶時間(APTT)、血清凝血酶時間(TT)進行檢測，嚴格按照儀器說明書進行操作。

1.2.6 治療效果評估 根據(jù)婦科檢查及盆腔MRI或CT結(jié)果評定宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血患者治療效果分為：顯效、有效、無效。顯效：治療后3個月無復發(fā)，子宮出血停止。有效：出血量明顯減少，周期規(guī)律。無效：子宮出血無減少，流血時間不規(guī)則。

1.2.7 統(tǒng)計不良反發(fā)生率 兩組患者治療后缺血性疼痛、發(fā)熱、陰道少量出血等不良反應發(fā)生率進行比較。

2 結(jié)果

2.1 兩組WHOQOL-BREF評分對比 兩組治療前WHOQOL-BREF評分對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后與治療前相比，WHOQOL-BREF評分升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組WHOQOL-BREF評分對比 分

2.2 兩組IL-10、TSH、HE4水平對比 兩組治療前IL-10、TSH、HE4水平對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后與治療前相比，IL-10、TSH、HE4水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組IL-10、TSH、HE4水平對比

2.3 兩組有效控制出血時間、完全止血時間對比 與對照組相比，觀察組有效控制出血時間、完全止血時間均較短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 兩組凝血功能對比 兩組治療前PT、APTT、TT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組治療后與治療前相比，PT、APTT、TT水平降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組有效控制出血時間、完全止血時間對比

表4 兩組凝血功能對比

2.5 兩組治療效果對比 與對照組相比，觀察組治療總有效率較高(2=6.135，P=0.013)。見表5。

表5 兩組治療效果對比 例(%)

2.6 兩組不良反應對比 與對照組相比，觀察組不良反應發(fā)生率較低(2=4.267，P=0.039)。見表6。

表6 兩組不良反應對比 例

3 討論

宮頸鱗狀細胞癌子宮出血屬于宮頸鱗狀細胞癌嚴重的合并癥，嚴重威脅到患者生命，主要治療目的為快速有效止血[5]。研究中表示，內(nèi)科藥物在治療止血時療效欠佳，手術(shù)止血在患者中機會很小[6]。奧硝唑?qū)儆谝环N在臨床上較為常用的第3代硝基咪唑類藥物，其具有抗厭氧菌、陰道滴蟲的作用，目前臨床上也將其用于止血中[7-8]。動脈化療栓塞術(shù)可以通過選擇性髂內(nèi)動脈插管、超選擇性子宮頸淋巴細胞癌出血、供血動脈栓塞，動脈供血部位可立即被阻斷，達到快速有效的止血效果[9-10]。

IL-10屬于抑制腫瘤相關炎癥[11]。研究顯示，炎癥通過觸動免疫抑制機制，造成腫瘤生長轉(zhuǎn)移的組織微環(huán)境，促進腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移[12-13]。腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移是由炎癥組織釋放細胞因子、生長因子、維持細胞持續(xù)增殖的趨化因子、避免細胞凋亡的生存信號、促血管生成因子及促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和免疫逃逸的細胞外基質(zhì)修飾酶等所導致[14-15]。TSH屬于垂體分泌促進甲狀腺生長和機能的激素，促進細胞增生和腺體增大，與多種腫瘤的生理過程相關。婦科腫瘤發(fā)病于TSH相關，是多種腫瘤診斷的標志物[16]。婦科腫瘤疾病診斷中TSH及糖類抗原等聯(lián)合檢測有助于臨床鑒別與診斷[17]。HE4屬于人附睪分泌蛋白，發(fā)現(xiàn)于人附睪上皮細胞。HE4在多個正常組織的上皮都有表達，它是一種蛋白酶抑制劑[18-19]。有學者研究表示，在正常人群中漿液性腫瘤、子宮內(nèi)膜腫瘤、透明細胞瘤、黏液性癌的篩查中都可以使用HE4檢測[20]。本研究顯示，使用奧硝唑在行動脈化療栓塞術(shù)對宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血可以降低IL-10、TSH、HE4水平，說明使用奧硝唑在行動脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血可以提高免疫功能，調(diào)控TSH、HE4水平。

本研究結(jié)果顯示，使用奧硝唑在行動脈化療栓塞術(shù)對宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血患者進行治療后，WHOQOL-BREF評分降低，說明使用奧硝唑在行動脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血可以提高患者生活水平，但目前臨床上多將奧硝唑應用于胃十二指腸潰瘍出血[21]、牙周炎患者牙齦出血[22]的止血治療中，并未有研究將奧硝唑應用于子宮出血患者的輔助治療中，因此本研究結(jié)果還需后續(xù)研究進一步證實。

PT可以檢查外源性凝血因子，APTT可以檢查內(nèi)源性凝血因子，兩者均屬于一種過篩實驗，運用于臨床篩選患者凝血功能機制是否正常,檢測凝血、抗凝及纖維蛋白溶液系統(tǒng)功能的一個簡便實驗屬于TT[23]。本研究結(jié)果顯示，使用奧硝唑在行動脈化療栓塞術(shù)對宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血患者進行治療后，凝血功能各項指標均降低，有效控制出血時間和完全止血時間也降低，說明使用奧硝唑在行動脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血可以在縮短出血時間的同時快速止血。本研究結(jié)果顯示，使用奧硝唑在行動脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血患者治療有效率高于單獨使用動脈化療栓塞術(shù)的患者，說明使用奧硝唑在行動脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血可以提高患者治療有效率。本研究結(jié)果顯示，使用奧硝唑在行動脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血患者不良反應發(fā)生率低于單獨使用動脈化療栓塞術(shù)的患者，說明使用奧硝唑在行動脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血可以改善患者不良反應發(fā)生率,在保證臨床療效的同時安全性較高。

本研究中為臨床上首次將奧硝唑應用于子宮出血患者的治療中，發(fā)現(xiàn)奧硝唑輔以動脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血效果理想，但并未深入分析其作用機制，且本研究樣本量較少，數(shù)據(jù)統(tǒng)計可能存在一定的偏倚，另外，目前臨床上對于奧硝唑在宮頸鱗狀細胞癌中研究尚少，因此本研究結(jié)果還需后續(xù)研究進一步證實，以期望為此病的止血治療提供新方向，促進患者恢復。

綜上所述，奧硝唑在行動脈化療栓塞術(shù)治療宮頸鱗狀細胞癌導致的子宮出血可以調(diào)控IL-10、TSH、HE4水平，提高免疫功能，縮短止血時間，改善生活質(zhì)量，提高有效率，效果顯著。