結直腸癌肝轉移病人原發灶切除的臨床意義及其預后影響因素分析
——基于SEER數據庫的傾向得分匹配分析

侯松林 謝興江 彭強 李利發 周何 周彤

結直腸癌(colorectal cancer,CRC)作為消化系統最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率分別高居惡性腫瘤第3和第2位，給人們的生命健康安全帶來了重大的威脅[1]。肝臟是CRC最常見的轉移器官，約50%的病人會發生肝轉移，其中只有約10%～20%的病人適合手術切除轉移灶，是導致病人死亡的主要原因[2-3]。目前，對于不可切除肝轉移灶的結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastasis,CRLM)病人而言，對原發灶的處理方式有爭議。多數學者傾向于手術切除的方式以改善病人預后[4-7]，另一部分學者則持相反的觀點[8-9]。本研究以美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果數據庫(surveillance epidemiology and end results，SEER)中大量的循證醫學資料為基礎，分析原發灶切除在不可切除轉移灶的CRLM病人中的臨床價值以及其預后影響因素。

資料與方法

一、資料

SEER數據庫是北美地區最具代表性的大型腫瘤登記注冊數據庫之一，該數據庫詳細記錄了1973年以來美國部分州縣28%的癌癥病人發病、病理、治療及預后等信息[10]。本研究通過SEER*Stat 8.3.6軟件，提取并篩選有關2010～2015年經病理確診為CRLM病人的病例資料。納入標準：(1)就診時間為2010～2015年；(2)初診時原發腫瘤位于結直腸；(3)輔助檢查或病理檢查證實為伴肝轉移，且無其他部位轉移；(4)未行轉移灶手術；(5)有完整的臨床、病理、隨訪資料。排除標準：多源性腫瘤；原發性肝癌；非原發性結直腸癌；伴肝外其他部位轉移；已對轉移灶進行過處理；經尸檢或死亡證明確診；臨床、病理及隨訪資料不完整。治療方式：納入的3 920例病人中，接受全身化療聯合原發灶切除的病人3 232例(聯合組)，僅接受單純全身化療的病人688例(化療組)。

二、統計方法

采用SPSS 26.0 軟件對數據進行統計分析。應用X-tile軟件分析確定最佳分組截點，完成連續性變量到分類變量的轉化。采用χ2檢驗比較病人的臨床基線特征差異。利用Kaplan-Meier法計算病人總體生存率(OS)和腫瘤特異性生存率(CSS)，生存率比較采用Log-rank法。傾向性匹配評分采用R3.6.3軟件的MatchIt、tableone、cobalt等語言包實現，校正閾值設定為0.02，采用near neighbor matching方法等比例匹配兩組基線特征差異。利用COX比例風險回歸模型進行單因素和多因素分析各變量對聯合組中病人的預后影響。以α=0.05作為檢驗水準。

結果

1.匹配前截點分析及兩組病人生存資料的比較：經過篩選，本文研究共納入3 920例病人資料(圖1)，經過截點分析，將年齡段分為18～55歲、56～75歲以及76～95歲；腫瘤大小分段為4～49 mm、50～75 mm以及≥77 mm。傾向得分匹配(propensity score matching,PSM)前分別對兩組病人生存資料進行分析，結果顯示，化療組病人總體中位生存時間為21個月(95%CI:19.50～22.49)，腫瘤特異性中位生存時間為21個月(95%CI:19.36～22.64)；而聯合手術組病人總體中位生存時間為33個月(95%CI:31.88～34.12)，腫瘤特異性中位生存時間為35個月(95%CI:33.69～36.31)。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，兩組生存率比較差異有統計學意義(P<0.01)，化療組病人的OS和CSS均低于聯合組。見圖2。

圖1 病例篩選流程圖

圖2 匹配前兩組病人的OS和CSS比較

2.匹配前后兩組病人基線特征比較：在納入研究的兩組病人中，病人性別、腫瘤分級、腫瘤部位、腫瘤大小、種族、婚姻狀態、T分期、N分期、CEA等比較，差異有統計學意義(P<0.05)。采用PSM匹配方法平衡兩組基線特征差異后，最終按1∶1比例匹配篩選出1 168例病人，其中化療組和聯合組分別584例。對匹配后兩組病例特征進行分析后顯示，兩組病例的傾向性評分分布具有一致性，并且匹配評分效果穩定可靠，這說明匹配后兩組的病例數據具有更好的可比性。基于此基礎，比較匹配后的兩組病人基線特征差異情況，結果顯示，兩組病人基線特征差異明顯縮小(表1)。

表1 兩組匹配前后人口學及腫瘤基線特征比較

3.匹配后兩組病人生存資料的比較：匹配后分別對兩組病人預后情況進一步驗證分析，結果顯示：化療組病人總體中位生存時間為21個月(95%CI:19.32～22.68)，腫瘤特異性中位生存時間為21個月(95%CI:19.12～22.88)；聯合組總體中位生存時間為35個月(95%CI:31.59～38.40)，腫瘤特異性中位生存時間為38個月(95%CI:34.25～41.75)。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，兩組差異均有統計學意義(P<0.05)，結果進一步肯定CRLM病人采用聯合原發灶切除的治療較單純化療具有更高的臨床應用價值(圖3)。

圖3 匹配后兩組病人OS和CSS的比較

4.匹配后聯合組病人的預后影響因素分析見表3。在PSM匹配改善兩組病人基線特征差異后，利用Cox風險回歸模型對聯合組中病人的生存預后進行單因素分析，納入變量包括性別、年齡、腫瘤分級、腫瘤部位、腫瘤大小、種族、婚姻狀態、腫瘤T分期、腫瘤N分期、放療和CEA等11個主要指標(表2)。篩選其中具有統計學意義的變量納入多因素分析，最終結果顯示,年齡、腫瘤N分期、腫瘤部位、放療和婚姻狀態等5個因素是影響CRLM病人化療聯合原發灶手術切除后生存預后的獨立危險因素。

表2 CRLM病人化療聯合手術治療的單因素分析

續表2

表3 CRLM病人化療聯合手術治療的多因素分析

討論

目前，CRLM病人的治療一直是普通外科學者關注的重點，該疾病較差的臨床預后，使得病人有效的治療受到嚴重挑戰。對于轉移灶的處理，多主張在條件允許的情況下采取同時性切除術以改善病人預后[11]，但對于不可手術切除轉移灶的病言，治療方案則多根據多學科診療團隊協商完成，而其中對于結直腸癌原發病灶的處理目前仍然未獲得一致意見。因此，在當前CRLM治療進展的背景下，對原發灶手術切除進行大樣本的研究將具有重要的價值。

SEER數據庫樣本量大、結論說服力強，目前已被廣大臨床研究者采納。PSM減少了各混雜因素和選擇性傾向對研究結果的影響，是一種能夠同時匹配多個變量因素從而平衡基線差異的方法[12-13]。在本研究中，我們利用SEER數據庫中的大量真實臨床數據，利用PSM方法研究了結直腸癌的原發灶切除對不可切除轉移灶的CRLM病人預后生存的影響。結果顯示，匹配前后聯合手術組均較單純化療組病人的OS和CSS顯著延長，說明原發灶切除對病人的長期生存預后具有明顯的優勢。其可能原因：一方面，有研究顯示血管內皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子受體(EGFR)在結直腸癌肝轉移的形成和發展過程中具有重要作用，原發腫瘤中VEGF和EGFR表達的增加不利于病人預后，手術的切除抑制了其表達[14-15]。同時研究發現，原發病灶的存在可能還具有誘導轉移灶癌旁組織產生有利于腫瘤細胞侵襲、轉移和生長繁殖等所需要的腫瘤微環境的作用，并且原發灶中腫瘤干細胞的存在也增加了VEGF的表達，從而誘導血管的新生，共同促進腫瘤的發展[16-17]。除此之外，結直腸癌原發灶中炎癥因子的持續存在也可影響腫瘤的發展，其中以IFN-γ、IL-10等為代表的炎癥因子，通過發揮抗腫瘤免疫或誘導腫瘤免疫耐受等過程調節腫瘤的發展[18]。因此，結直腸癌原發灶的切除可能轉變了上述各種不利影響因素，從而改善CRLM病人的預后。另一方面，隨著現代微創理念的不斷深入，各種微創技術如腹腔鏡輔助手術、機器人輔助手術的逐步發展成熟，這提高了腫瘤原發灶的手術切除效果、減少了不良反應、縮短了術后恢復時間，這使得病人具有較高的生活質量并且也能夠較早地開始全身的系統性化療，從而提高病人預后[19-20]。

針對病人的獨立預后因素分析中，腫瘤原發部位對病人的預后影響目前仍具有爭議。有學者認為，腫瘤原發位置對CRLM病人術后的長期生存預后改善無明顯差異[21]，而部分學者卻認為，與左側原發病灶相比，右側原發病灶的病人預后不良因素較多且預后較差[22-23]。本研究結果支持后者的觀點，右半結腸病灶病人OS和CSS均較左半結腸病人更短，同時還展示出原發灶位于直腸的病人預后風險也相對較低。近年來研究發現，婚姻狀態可能對結直腸癌病人的預后具有重要影響[24]。本次研究初次探討了婚姻狀態對CRLM病人生存預后的影響，結果顯示，較非婚姻狀態的病人而言，處于婚姻狀態的病人均可在OS和CSS方面獲益。除此之外，本研究結果還展示出病人高齡、較晚的N分期以及未行放療等因素是影響CRLM病人生存預后的獨立危險因素。

綜上所述，對于轉移灶不可切除而能耐受手術的CRLM病人，結直腸癌原發灶的切除對于病人的生存預后是有益的。但是，本研究也存在著一定的不足之處，盡管本研究以SEER數據庫中大量的真實數據為基礎，但比如病人的具體手術方式、化療方案及療程、放療劑量和時間、腫瘤轉移時間和數目以及其他更多的檢驗指標等數據還有所缺乏。另一方面，雖然利用PSM法對病人的基線特征差異進行了平衡，但是由于存在多種因素的相互影響，仍有部分參量無法取得平衡。因此，未來仍需要多中心的、大樣本的循證醫學證據進行進一步的驗證。