銀屑病發(fā)病機(jī)制研究概況及其臨床意義

衛(wèi)倩倩 馬宇時(shí) 王 琪

（山東協(xié)和學(xué)院，山東 濟(jì)南 250100）

0 引言

銀屑病又稱“牛皮癬”，中醫(yī)稱為白疕、銀錢風(fēng)、干癬等，具有遺傳性、免疫反應(yīng)異常、易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。多發(fā)于頭、肘、膝、手足和軀干部位。臨床表現(xiàn)多為典型皮損形態(tài)多樣且多為紅色斑疹或斑塊、 界限清楚、上覆蓋白色魚鱗樣皮屑，以尋常型最為常見[1]。 銀屑病常反復(fù)發(fā)作并伴有不同程度的瘙癢，嚴(yán)重影響患者的身心健康，較多患者在感染后或因無法得到妥善的醫(yī)治使得病情加重甚至死亡。 本文查閱國內(nèi)外銀屑病相關(guān)資訊和文獻(xiàn)，現(xiàn)對(duì)銀屑病的發(fā)病機(jī)制及其臨床意義進(jìn)行綜述如下。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)為的病因病機(jī)

近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大多認(rèn)為其病因與免疫、遺傳、感染、代謝失調(diào)等多種因素有關(guān)。

1.1 免疫功能紊亂

免疫介導(dǎo)發(fā)病在銀屑病的整個(gè)發(fā)病進(jìn)程中占重要地位。 研究眾多免疫因子和細(xì)胞對(duì)臨床醫(yī)治該病和科學(xué)藥物研究等具有重要意義。

1.1.1 T 淋巴細(xì)胞

T 淋巴細(xì)胞可分為CD8+T 淋巴細(xì)胞和CD4+ T 淋巴細(xì)胞，其中CD4+T 淋巴細(xì)胞對(duì)銀屑病的發(fā)病起關(guān)鍵作用。 健康皮膚中的初始 CD4+ T 細(xì)胞主要位于真皮層， 受到 T 細(xì)胞抗原受體與促炎因子的雙信號(hào)刺激后，通常分化為 Th1 和 Th2 細(xì)胞兩大類[2]。 IFN-γ 和IL-12 引發(fā) Th1 細(xì)胞的分化繼而自身高表達(dá) IFN-γ、TNF-α 與 IL-2 來介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)相關(guān)的免疫應(yīng)答。Th1 類細(xì)胞主要包括白介素-2 、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長因子β、骨橋蛋白。 其中T 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子是其關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子。 Th1 的主要功能為參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、輔助細(xì)胞毒性T 細(xì) 胞分化、介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答、參與遲發(fā)型超敏反應(yīng)等；通過介導(dǎo)并逐步放大炎性反應(yīng)。 并且Th1 型細(xì)胞分化增多，其促炎因子水平顯著升高，形成免疫損害[3]。

Th2 主要功能是輔助B 細(xì)胞分化增殖，介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，參與 I 型超敏反應(yīng)等。 該細(xì)胞與體液免疫有關(guān)， 其分化由 IL-4 介導(dǎo)， 通過分泌 IL-5、IL-6 和IL-10 刺激 B 細(xì)胞增殖并產(chǎn)生 IgG1 和 IgE 抗體[4]。 這種分型首先由Mosmann[5]教授提出，可用于包括銀屑病在內(nèi)的多種免疫學(xué)病情研究。 正常情況下人體內(nèi)Th1 和Th2 細(xì)胞亞群處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)， 在銀屑病患者的皮損組織中，Th1/Th2 細(xì)胞亞群分化失衡，該狀態(tài)失衡則可能導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生[6]。

1.1.2 樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）

DC 是一種起源于骨髓造血干細(xì)胞的抗原提呈細(xì)胞，與T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞有共同的細(xì)胞前體，與正常的皮膚細(xì)胞相比，銀屑病患者皮膚真皮層的mDc 數(shù)量高達(dá) 30 倍之多。 并且 mDCs 可與 IFN-γ 和 IL-2 刺激 T細(xì)胞活化增殖并誘導(dǎo)產(chǎn)生 IFN-γ、IL-17 等細(xì)胞因子和趨化因子[7]，從而影響銀屑病的發(fā)病。

1.1.3 自然殺傷 T 細(xì)胞（Nature killer T cells，NKT）

NKT 細(xì)胞既能夠發(fā)揮與 NK 細(xì)胞標(biāo)志 CD16、CD56 相似的毒性作用，又能同時(shí)表達(dá)TCR，在固有免疫中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。 NKT 細(xì)胞表達(dá) CXCR3、CCR5 和CCR6 等趨化因子受體與 IL-17 和 IL-22 結(jié)合， 輔助Th17 細(xì)胞在銀屑病中發(fā)揮作用[8]。Nickoloff 等[9]曾進(jìn)一步將患者來源的CD94+/CD161+NKT 細(xì)胞與CD1d+KCs 共培養(yǎng)， 誘導(dǎo)大量 IFN-的產(chǎn)生， 刺激 KCs 表達(dá)NKT 細(xì)胞的一種恒定刺激物CD1d，從而觀察NKT 對(duì)銀屑病發(fā)病的作用機(jī)制。

1.1.4 角質(zhì)形成細(xì)胞（Keratinocyte）

該細(xì)胞的釋放因子在完整皮膚中發(fā)揮基礎(chǔ)抗炎作用的同時(shí)表達(dá)可識(shí)別多種受體。 但在銀屑病中，Kcs面對(duì)多種炎性刺激時(shí)出現(xiàn)增殖途徑失調(diào)，以致在終末分化過程中保留了自身的細(xì)胞核而未能完成分化周期，同時(shí)伴有脂質(zhì)分泌及角質(zhì)透明顆粒減少，從而擾亂了皮膚正常屏障結(jié)構(gòu)，使得皮膚屏障受損，無法完成對(duì)外來細(xì)菌和病毒的抵抗。異常增殖的KCs 除產(chǎn)生形態(tài)改變外，更在銀屑病的發(fā)病過程中可以與其他免疫細(xì)胞相互作用并加深炎癥反應(yīng)[10]，從而引起或加重銀屑病的發(fā)生。

1.1.5 巨噬細(xì)胞（Macrophages）

巨噬細(xì)胞是皮膚免疫系統(tǒng)重要的抗御組分。 目前，多認(rèn)為關(guān)于LCs 在人類銀屑病中的角色與KCs 和IL-23/IL-17-Th17 細(xì)胞分子軸之間相互作用有關(guān)[11]。巨噬細(xì)胞經(jīng)刺激而活化后產(chǎn)生TNF-α 影響 KCs 表達(dá)IL-8 和ICAM。 并分泌調(diào)節(jié)纖維增殖和血管生成的IL- 10、TGF-b 及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。 這些由巨噬細(xì)胞分泌并調(diào)節(jié)的因子在體內(nèi)通過HLA 類抗原提呈后發(fā)生相互作用，從而導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生。

1.1.6 VEGF 水平異常升高

VEGF 與受體在細(xì)胞中結(jié)合后激活 p21 活化激酶 1 信號(hào)通路， 而前者可以活化后誘導(dǎo)細(xì)胞異常增殖、細(xì)胞遷移活性增強(qiáng)，并通過調(diào)節(jié) VEGF 的表達(dá)促進(jìn)銀屑病患者皮損組織中角質(zhì)形成細(xì)胞生物學(xué)行為改變及新生血管形成，從而參與銀屑病的發(fā)病過程[12]。

1.2 感染

感染是指病原微生物侵入機(jī)體并對(duì)機(jī)體造成一定的損害的過程。 目前，傾向于病毒感染和細(xì)菌感染，

1.2.1 病毒感染

銀屑病與病毒感染的關(guān)系已被列為研究的四大問題之一。 研究發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者棘細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)有嗜酸性包涵體。 血液、尿液和鱗屑中有特異性銀屑病抗原、病毒中和抗體、補(bǔ)體結(jié)合抗體等[13]，同時(shí)銀屑病患者血清抗EB 病毒早期抗原-D/IgG 抗體陽性率高于健康人群，體內(nèi)EB 病毒可能處于激活狀態(tài)。尚有研究發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、腺病毒、乙型肝炎病毒等感染也可誘發(fā)銀屑病[14]。

1.2.2 細(xì)菌感染

細(xì)菌感染多認(rèn)為是細(xì)菌毒素的變態(tài)反應(yīng)，欒紅等[15]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者咽拭子培養(yǎng)出鏈球菌陽性率及ASO 陽性率高于正常人群， 且點(diǎn)滴狀銀屑病的ASO陽性率明顯高于斑塊狀銀屑病，報(bào)告顯示鏈球菌感染尤其是扁桃體感染和上呼吸道感染與銀屑病有明顯關(guān)系，同時(shí)過半患者在感染后加重，因此用扁桃體切除或抗生素醫(yī)治銀屑病獲得一定成功。 故可提倡在臨床中常規(guī)進(jìn)行ASO 檢測及咽拭子培養(yǎng)。

1.3 遺傳

銀屑病有比較明顯的遺傳傾向， 染色體變異畸形率為2.67%和0.062%，目前已發(fā)現(xiàn)多種基因包括HLA抗原，如 HLA-B13、PSORSI 等與該病的發(fā)病有關(guān)。 隨著研究方法的發(fā)展，共有14 個(gè)銀屑病易感基因位點(diǎn)被人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫（OMIM）收錄并在繼續(xù)探索[16]。最新研究發(fā)現(xiàn)AIM2 等多個(gè)與銀屑病相關(guān)的易感基因， 其中rs2781377 與漢族人尋常型銀屑病的發(fā)病顯著相關(guān)。 單個(gè)基因位點(diǎn)對(duì)銀屑病發(fā)病作用較小，一般由多個(gè)易感基因的感染作用總和而發(fā)病。 如： 抑制TNF-α 誘導(dǎo) NF-κB 的 TNFA1P3、TNIP1 等皆與銀屑病發(fā)病有關(guān)[17]。

1.4 代謝失調(diào)

近年來有學(xué)者對(duì)銀屑病患者臟器的各個(gè)病理生理進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患者普遍存在表皮細(xì)胞代謝繁殖異常和角化紊亂的現(xiàn)象，經(jīng)放射自顯影法證明，銀屑病表皮生長速度比正常人快7 倍，電鏡下顯示細(xì)胞間隙增大，抑制生長作用喪失，故細(xì)胞增殖旺盛[18]。 目前認(rèn)為銀屑病的發(fā)病與cAMP、cGMP、腺苷環(huán)化酶、鳥苷環(huán)化酶、前列腺素E 與前列腺素F 比例失調(diào)有關(guān)[19]。

1.5 其他因素

如神經(jīng)精神因素、內(nèi)分泌因素、吸煙、外傷及物理刺激如：嚴(yán)寒、潮濕、干燥等。Yousefzadeh H 等[20]對(duì) 338例銀屑病患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)有22.5%銀屑病患者居住于潮濕環(huán)境。 同時(shí)進(jìn)食葷腥和紫外照射也是不可忽視的一個(gè)原因：紫外線照射的不同使銀屑病呈現(xiàn)冬重夏輕的季節(jié)性差異，尤其是光敏性患者更為明顯。

2 結(jié)語

銀屑病的誘因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。 因此，目前只能以對(duì)癥醫(yī)治為主，難以進(jìn)行徹底醫(yī)治，所以對(duì)銀屑病中西醫(yī)病因病機(jī)的研究十分必要。 對(duì)病因的了解除有助于臨床醫(yī)生的診療外，也有助于新藥物的研發(fā)，改善患者生活質(zhì)量。 期以本文能給廣大醫(yī)務(wù)工作者帶來新的診療思路，爭取早日徹底根除該病。