昆仙膠囊與雷公藤多苷片治療慢性腎臟病的療效及安全性比較

涂曉 楊夢蝶 李亞妤 張紹杰

1.杭州市中醫院 杭州 310007 2.湖州市中醫院 3.杭州市丁橋醫院

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是指各種原因引起的腎臟結構和功能障礙，且病程超過3個月，可伴有腎小球濾過率的下降。一項Meta分析結果顯示，我國CKD的未標化患病率為12.49%[1]。隨著病情進展，CKD最終將進展為終末期腎衰竭，患者將依靠透析維持生命，加重公共衛生系統的負擔，有研究顯示，CKD導致的死亡率及傷殘調整生命年（disability adjusted life years，DALYs）增加，且近幾年呈逐漸上升的趨勢[2]。原發性和繼發性腎臟疾病均可發展為CKD，系膜增生性腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN） 及膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是常見的原發性腎小球疾病，而糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是較常見的繼發性腎臟疾病。蛋白尿不能有效控制是CKD進展的重要因素，有研究證實，雷公藤多苷片能降低慢性腎炎及DN患者的蛋白尿水平，并改善腎功能[3-4]。昆仙膠囊是由國家“九五攻關”項目成果轉化的中藥新藥，由昆明山海棠、淫羊藿、菟絲子及枸杞子等藥物組成，研究證實其能降低CKD患者的蛋白尿[5]，但關于二者的優劣對比研究尚少。本研究回顧性分析雷公藤多苷片及昆仙膠囊對CKD的治療作用，并對二者的療效及安全性進行比較，為臨床治療CKD提供一定的依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年1月至2019年12月杭州市中醫院門診規律隨訪的CKD患者，根據治療方案的不同分為昆仙膠囊組、雷公藤多苷片組及對照組，每組根據病理類型進一步分為MsPGN、MN和DN三個亞組。

1.2 診斷標準 參照2012年改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）指南關于慢性腎臟病診斷標準制定[6]。

1.3 納入標準和排除標準

1.3.1 納入標準 （1）符合CKD 1～3期的診斷標準；（2）年齡18～80歲，性別不限；（3）治療前1個月未服用其他雷公藤制劑及免疫抑制劑；（4）均簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 （1）合并其他嚴重疾病或惡性腫瘤者；（2）合并急性感染者；（3）聯合應用其他免疫抑制劑者；（4）妊娠期或哺乳期女性。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 根據病情規范化口服血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonist，ARB）等藥物常規治療，至少3個月。

1.4.2 雷公藤多苷片組 在對照組常規治療基礎上規律口服雷公藤多苷片（浙江得恩德制藥股份有限公司生產，批號：Z33020422），20mg/次，3次/d，至少3個月。

1.4.3 昆仙膠囊組 在對照組常規治療基礎上連續規律口服昆仙膠囊（廣州陳李濟藥廠生產，批號：Z20060267），2粒/次，3次/d，至少3個月。

1.5 觀察指標 尿蛋白定性、24h尿蛋白定量、血白細胞（white blood cell，WBC）和血小板（platelet，PLT）計數、血肌酐（creatinine，Cr）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、 血白蛋白（albumin，ALB）水平等。

1.6 療效判定標準 參照 《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中慢性腎炎療效評定標準制定本研究療效判定標準：（1）臨床控制：尿常規檢測尿蛋白陰性，或24h尿蛋白定量正常；（2）顯效：尿常規檢查尿蛋白減少“++”，或24h尿蛋白定量減少≥40%；（3）有效：尿常規檢查尿蛋白減少“+”，或24h尿蛋白定量減少＜40%；（4）無效：尿蛋白無減少或24h尿蛋白定量增加。總有效率（%）=（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）/組內總例數×100%。

1.7 統計學分析 應用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料用±s表示，多組間比較采用方差分析；非正態分布的計量資料以中位數（四分位距）表示，采用秩和檢驗比較。計數資料用構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者一般資料比較 本研究共納入病例103例，其中對照組31例、雷公藤組35例、昆仙組37例。納入病例中男性65例，女性38例；年齡30～79歲，平均（53.4±12.6）歲，各組患者性別、年齡比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 各組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information of patients in each group

2.2 各組患者臨床療效比較 治療1個月及3個月后，雷公藤多苷片組及昆仙膠囊組總有效率均顯著高于對照組（P＜0.05，P＜0.01）。 雷公藤多苷片組與昆仙膠囊組比較，治療1個月及3個月總有效率差異均無統計學意義（P＞0.05）。 見表2。

表2 各組患者臨床療效比較Tab.2 Comparison of clinical efficacy in each group

2.3 各組患者治療前后尿蛋白定量比較 各組患者治療前的尿蛋白定量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。與治療前比較，治療3個月后雷公藤多苷片組尿蛋白定量明顯下降（P＜0.05）；治療1個月及3個月后昆仙膠囊組尿蛋白定量較治療前均顯著下降，且治療3個月后明顯低于相同時點對照組（P＜0.05）。雷公藤多苷片組與昆仙膠囊組各時點差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表3。

表3 各組患者尿蛋白定量比較（g·d-1）Tab.3 Comparison of urine protein quantification in each group（g·d-1）

2.4 各亞組患者治療前后尿蛋白定量比較 對照組具有明確病理診斷的患者23例，雷公藤多苷片組29例，昆仙膠囊組32例。3個亞組中，治療前后各亞組中的對照組尿蛋白定量差異均無統計學意義（P＞0.05）。MsPGN亞組中，治療3個月后昆仙膠囊組尿蛋白定量較治療前顯著下降（P＜0.05），但該亞組中的對照組、雷公藤多苷片組及昆仙膠囊組三組之間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。MN亞組中，治療3個月后雷公藤多苷片組及昆仙膠囊組尿蛋白定量較治療前均顯著下降（P＜0.05），且兩組均顯著低于相同亞組中對照組相同時點（P＜0.05），但雷公藤多苷片組與昆仙膠囊組之間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。DN亞組中，治療3個月后昆仙膠囊組尿蛋白定量較治療前顯著下降（P＜0.05）；與對照組比較，治療1個月后昆仙膠囊組便顯著低于相同時點對照組（P＜0.05），治療3個月后雷公藤多苷片組及昆仙膠囊組均顯著低于相同時點對照組（P＜0.05）；雷公藤多苷片組與昆仙膠囊組差異均無統計學意義（P＞0.05），但昆仙膠囊組降低的趨勢更為明顯。見表4。

表4 亞組治療前后尿蛋白定量比較（g·d-1）Tab.4 Comparison of urine protein quantification in subgroups before and after treatment（g·d-1）

2.5 各組患者治療前后相關實驗室指標比較 治療前各組患者ALT、ALB、Cr、WBC、PLT等指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療前后對照組各項指標的變化差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療3個月后雷公藤多苷片組ALT水平較治療前升高，而ALB水平下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）；昆仙膠囊組治療前后各項指標差異均無統計學意義（P＞0.05）。與相同時點對照組比較，治療3個月后雷公藤多苷片組ALT水平稍高，而WBC偏低，差異均有統計學意義（P＜0.05，P＜0.01）；治療1個月及3個月后雷公藤多苷片組及昆仙膠囊組ALB水平均低于相同時點對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，P＜0.01）。 見表5。

表5 各組患者治療前后相關實驗室指標比較Tab.5 Comparison of laboratory indexes before and after treatment in each group

2.6 各組患者不良反應比較 治療期間不良反應包括胃腸道不適、月經不調、ALT升高、ALB下降、WBC和PLT下降、雙下肢水腫等，其中胃腸道不適主要表現為腹脹、上腹部不適，口服質子泵抑制劑后好轉；月經不調主要表現為經期紊亂、經量減少。ALT水平升高者予護肝藥物治療，ALB降低患者予口服復方氨基酸膠囊治療，WBC和PLT降低患者予口服利可君治療。見表6。

表6 各組治療期間不良反應事件Tab.6 Adverse events during treatment in each group

3 討論

中醫古籍中無CKD病名記載，根據其臨床表現，現在多認為其屬于“腎風”“虛勞”“水腫”等范疇。對于其病機的認識，大多數學者認為以脾腎兩虛、瘀血等為主。王永鈞教授[8]提出CKD風濕內擾于腎的病機，認為24h尿蛋白定量≥1.0g與風濕擾腎密切相關，并以雷公藤、火把花根及防己等祛風濕藥物治療，臨床療效顯著。周恩超教授認為蛋白尿反復難消為風邪與濕邪兼夾為患，臨床常加用雷公藤治療，尤其對大量蛋白尿患者療效明顯[9]。

昆仙膠囊是由國家“九五攻關”項目成果轉化的中藥新藥，為中藥復方制劑，包括昆明山海棠、淫羊藿、菟絲子及枸杞子等藥物，其中昆明山海棠為君藥，該藥的主要有效成分是雷公藤甲素；而雷公藤多苷片的主要成分雷公藤多苷是從植物雷公藤中提取的活性化合物。昆明山海棠與雷公藤均屬于衛矛科雷公藤屬植物，二者具有相似的藥理作用，包括抗炎及抗腫瘤等[10]。昆仙膠囊在昆明山海棠基礎上加入了淫羊藿、枸杞子和菟絲子三味中藥。淫羊藿補腎陽，《本草正義》認為其“并能通行經絡，祛除風寒濕痹”[11]。枸杞子可滋補肝腎，《本草匯言》云：“枸杞能使氣可充，血可補，陽可生，陰可長，火可降，風濕可去。”[12]兩藥均能補腎，并能增強昆明山海棠祛風濕的作用。而菟絲子則歸脾、腎、肝三經，其味甘辛，為養陰通絡上品，《本草經疏》認為其有祛瘀血的作用。四藥配伍可補虛、活血、祛風濕，與王永鈞教授提出的虛、瘀、風濕致腎病理論相符[13]，兼顧了多個致病因素，故能增強治療效果，且起效快。藥理學方面，有研究發現菟絲子的成分菟絲子總黃酮具有增強及調節小鼠免疫功能的作用[14]。白宛鑫等[15]對大鼠進行研究發現，淫羊藿能有效治療腎陽虛水腫，治療后腎小球腫脹減輕，周圍炎性細胞減少，由此推測其機制可能與改善腎小球足細胞損傷有關。還有研究證實，淫羊藿提取物有效成分能促進腎皮髓質細胞增殖，改善DN大鼠的癥狀[16]。

本研究結果提示，常規治療基礎上聯合雷公藤多苷片治療3個月后，患者尿蛋白定量明顯下降，而聯合昆仙膠囊治療1個月及3個月后尿蛋白定量均明顯下降，這說明昆仙膠囊較雷公藤多苷片起效更快。從總有效率來看，雷公藤多苷片組與昆仙膠囊組差異無統計學意義，但昆仙膠囊組具有更好的趨勢。從亞組數據分析可以看出，經昆仙膠囊治療后，MsPGN、MN、DN三個亞組尿蛋白定量較治療前均明顯好轉，雷公藤多苷片治療后MN組較治療前明顯好轉，其余兩個亞組治療前后差異無統計學意義，由此可見昆仙膠囊治療的病理類型更廣。昆仙膠囊配伍嚴格，多藥協同，進一步增強了免疫調節的作用，并能保護腎臟固有細胞，故能增加其療效。

安全性方面，昆仙膠囊及雷公藤多苷片治療過程中均有患者發生胃腸道不適，ALT升高，ALB下降的不良反應，雷公藤多苷組發生率均高于昆仙膠囊組，昆仙膠囊組治療前后ALT、ALB等實驗室指標比較差異無統計學意義，而雷公藤多苷片治療前后ALT、ALB變化差異均有統計學意義。動物實驗表明，雷公藤多苷累積到一定劑量后對大鼠肝功能具有明顯的影響[17]。本研究結果提示，昆仙膠囊安全性優于雷公藤多苷片，可能與組方中的肝臟保護作用藥物有關，淫羊藿、枸杞子、菟絲子具有滋補肝腎的作用。現代藥理研究證明，枸杞多糖能有效對抗肝臟應激反應，抑制氧自由基形成[18]；菟絲子水提液能保護肝臟組織，促進肝細胞再生[19]。嚴格的組方和藥物配伍，減輕了昆仙膠囊導致的肝損傷。

綜上所述，本研究比較了昆仙膠囊和雷公藤多苷片在治療CKD方面的療效及安全性，研究結果提示昆仙膠囊具有一定的優勢，但由于納入的樣本數尚少，且為回顧性研究，故存在一定局限性，后期還需更深一步的臨床研究加以證實。