六味地黃丸內服聯合熏蒸治療原發性干燥綜合征干眼的臨床研究

劉春姿 韓紅波

浙江中醫藥大學附屬第一醫院 杭州 310006

原發性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種主要累及外分泌腺的慢性炎癥性自身免疫性疾病，由于pSS通常累及淚腺，導致淚液分泌減少，從而可能引起嚴重的干眼[1-4]。目前對于pSS相關性干眼癥（primary Sj?gren's syndrome-dry eye disease，pSS-DED）尚缺乏理想的根治方法，通常只能控制病情、緩解癥狀及減少并發癥的發生。臨床上普遍采用的治療方法，是以人工淚液滴眼，緩解眼部不適，但大部分患者治療效果不甚理想[5]。

pSS-DED在中醫眼科中可歸屬于“白澀癥”“神水將枯”的范疇，一般認為是由于外感六淫、內傷飲食、勞逸過度、情志過激等，導致肝腎陰虧，淚液分泌不足所致。六味地黃丸是臨床上常用的滋補腎陰中藥復方，可治療肝腎不足、津液虧虛引起的各種疾病，在眼科臨床上常用于肝腎不足引起的流淚癥、白澀癥和青風內障等的治療[6]。六味地黃丸服用方便，價格低廉，安全可靠，但有研究認為pSS-DED單純應用中藥內服起效緩慢[7]，合用人工淚液也難以完全滿足臨床需求，由此本研究探討了六味地黃丸內服聯合六味地黃丸煎液眼部熏蒸治療pSS-DED的臨床療效，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 選取2016年10月至2019年2月就診于浙江中醫藥大學附屬第一醫院眼科的pSS-DED患者120例，其中男13例、女107例，采用區組隨機化分組對照法分為試驗組1、試驗組2、試驗組3和對照組，每組各30例。所有患者均為雙眼發病，雙眼嚴重程度不一樣者，選取眼部病變嚴重一眼入組。4組患者年齡、性別及病程等基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經醫院倫理委員會討論并通過（倫理審批號：2017-k-055）。

表1 各組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general information between the groups

1.1.2 診斷標準 （1）西醫診斷標準：pSS的診斷符合2016年國際pSS標準工作小組提出，美國風濕學會（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（European Association of Anti-Rheumatology Annual，EULAR）均認可的性能測試標準表分類標準[8]；干眼的診斷參考中華醫學會眼科學分會角膜病學組《干眼臨床診斷專家共識（2013年）》中的診斷標準[9]。（2）中醫診斷標準：參考《中醫眼科常見病診療指南》[10]中關于pSS-DED的診斷標準，同時辨證應為肝腎陰虛證。

1.1.3 納入標準 （1）研究組成員所在醫院眼科門診患者；（2）符合pSS-DED診斷，中醫證候為肝腎陰虛證；（3）排除其他系統的明顯損害，不需要進行全身治療的pSS-DED患者；（4）年齡18～79歲，性別不限；（5）自愿參與研究并簽署知情同意書。

1.1.4 排除標準 （1）年齡小于18歲或大于80歲；（2）對治療藥物有明確過敏史者；（3）患有嚴重器質性疾病者，如腫瘤、血液病、嚴重心腦血管疾病、肝腎功能不全等；（4）孕婦及哺乳期女性；（5）眼部急性炎癥患者及1年內接受過眼科相關手術者。

1.1.5 中止、刪除標準 （1）療程未結束而出現過敏反應或嚴重不良反應者；（2）不遵守醫囑者；（3）研究過程中不愿意繼續參與臨床研究，向研究者提出中止研究要求者；（4）療程中出現其他系統的明顯損害，需要配合藥物全身治療者。

1.2 治療方法 各組均以6個月為1個療程，共治療3個療程。

1.2.1 對照組 進行常規治療，給予0.1%玻璃酸鈉滴眼液（產地：德國EUSAN GmbH公司；規格：10mL/支；批號：250525），點雙眼，1滴/次，4次/d。

1.2.2 試驗組1 在常規治療基礎上口服六味地黃丸（產地：河南宛西制藥股份有限公司；規格：200丸/瓶，每8丸相當于飲片3g；批號：140929），8丸/次，3次/d。

1.2.3 試驗組2 在常規治療基礎上，取六味地黃丸16丸，以5cm2方形消毒紗布包裹，加入200mL水，煎至100mL，置于熏蒸噴霧儀中，調節溫度為40℃，距離眼部15cm左右熏眼，20min/次，2次/d。

1.2.4 試驗組3 在常規治療基礎上，按試驗組1的方法口服六味地黃丸，同時按試驗組2的方法，取六味地黃丸煎液熏蒸雙眼，20min/次，2次/d。

1.3 觀察指標 觀察各組患者的中醫癥候積分、淚液分泌試驗（Schirmer Ⅰ test，SIT）、淚膜破裂時間（break-up time，BUT） 和角膜熒光素鈉染色（corneal fluorescence staining，CFS）評分，并比較治療前后各指標的變化情況。同時觀察各組治療中出現不良反應情況。

1.3.1 中醫癥候積分 主要有5個主要癥候，分別是干燥感、畏光、視物疲勞、異物感、灼熱感[10]，中醫臨床癥候分級量化標準參照 《中醫眼科常見病診療指南》[10]擬定。見表2。

表2 中醫癥候療效判定標準之中醫癥候積分量表Tab.2 Curative effects judgment standards of TCM syndrome score

1.3.2 SIT 將熒光素鈉眼科檢測試紙（產地：天津晶明新技術開發有限公司；批號：201010040）置入被檢測眼的下瞼中外1/3交界結膜囊內，被檢者輕閉雙眼，5min后取出，從彎折處開始測量濕長[9]。

1.3.3 BUT 采用熒光素鈉眼科檢測試紙（產地：天津晶明新技術開發有限公司；批號：201010040），患眼熒光素鈉染色后，在鈷藍濾光片裂隙燈下，囑患者睜眼并向前方直視，記錄從睜眼開始到角膜出現第1個黑斑淚膜缺損的時間，小于10s為異常。測量3次，取平均值[9]。

1.3.4 CFS評分 觀察患者角膜上皮是否染色，染色陽性提示角膜上皮細胞的完整性破壞。使用熒光素鈉眼科檢測試紙（產地：天津晶明新技術開發有限公司；批號：201010040），置于鈷藍濾光片下觀察。熒光素染色評分采用12分法：將角膜分為4個象限，每個象限為0～3分，無染色為0分，1～30個點狀著色為1分，大于30個點狀著色但染色未融合為2分，出現角膜點狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3分[9]。

1.4 療效評價標準 參照 《中醫病癥診斷療效標準》[11]擬定療效評價標準。采用療效指數評定療效，療效指數（%）=（治療前癥候積分-治療后癥候積分）/治療前癥候積分×100%。顯效：滿足療效指數≥70%，同一治療組治療后比治療前SIT增加≥6mm/5min，BUT增加≥5s，CFS評分下降≥6分；有效：滿足療效指數30%～69%，治療后比治療前SIT增加≥3mm/5min但＜6mm/5min，BUT增加≥3s但＜5s，CFS評分下降≥3分但＜6分；無效：療效指數＜30%，治療后比治療前SIT增加＜3mm/5min，BUT增加＜3s，CFS評分下降＜3分。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/各組患者總例數×100%。

1.5 統計學分析 采用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用方差分析；若不符合正態分布，采用非參數檢驗。組間兩兩比較采用Bonferroni法，組內治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。等級資料間的比較采用非參數檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者治療前后中醫癥候積分比較 治療前各組總體比較，中醫癥候積分差異無統計學意義（F=0.026，P=0.994），組間具有可比性；治療后各組中醫癥候積分比較差異有統計學意義（F=8.719，P＜0.001）。組內治療前后中醫癥候積分比較顯示，四組治療后積分降低，差異均有統計學意義（P＜0.001）。兩兩比較顯示，試驗組3與對照組、試驗組1、試驗組2比較積分降低明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05），對照組、試驗組1、試驗組2三組間兩兩比較差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表3。

表3 各組患者治療前后主要中醫癥候積分比較（分）Tab.3 Comparison of TCM-syndrome scores in each group before and after treatment（scores）

2.2 各組患者治療前后SIT比較 治療前各組總體比較，SIT差異無統計學意義 （F=1.535，P=0.209），組間具有可比性；治療后各組SIT差異有統計學意義（F=5.775，P=0.001）。組內治療前后比較顯示，各組治療后淚液分泌量均有增加，差異均有統計學意義（對照組P＜0.05，其余組P＜0.001）。 兩兩比較顯示，治療后試驗組3與對照組、試驗組2比較，淚液分泌量增加明顯，差異有統計學意義 （P＜0.05）；試驗組3與試驗組1比較，對照組、試驗組1、試驗組2三組間兩兩比較差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表4。

表4 各組患者治療前后SIT比較（mm）Tab.4 Comparison of SIT in each group before and after treatment（mm）

2.3 各組患者治療前后BUT比較 治療前各組總體比較，BUT差異無統計學意義（F=0.505，P=0.679），組間具有可比性；治療后各組BUT差異有統計學意義（F=18.847，P＜0.001）。 組內治療前后比較顯示，各組治療后BUT均有延長，差異均有統計學意義（對照組P＜0.05，其余組P＜0.001）。 兩兩比較顯示，試驗組3與對照組、試驗組1、試驗組2比較，BUT時間延長較多，差異均有統計學意義（P＜0.05），對照組、試驗組1、試驗組2三組間兩兩比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。 見表5。

表5 各組患者治療前后BUT比較（s）Tab.5 Comparison of BUT in each group before and after treatment（s）

2.4 各組患者治療前后CFS評分比較 治療前各組總體比較，CFS評分差異無統計學意義（F=0.048，P=0.986），組間具有可比性；治療后各組CFS評分差異有統計學意義（F=8.952，P＜0.001）。組內治療前后CFS比較顯示，各組治療后角膜染色情況好轉，CFS評分下降，差異均有統計學意義（P＜0.001）。兩兩比較顯示，試驗組3與對照組、試驗組1、試驗組2比較，角膜染色情況好轉明顯，評分下降明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05），對照組、試驗組1、試驗組2三組間兩兩比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 各組患者治療前后CFS評分比較（分）Tab.6 Comparison of CFS score in each group before and after treatment（scores）

2.5 各組患者臨床療效比較 治療后各組總體比較，臨床療效差異有統計學意義（Z=29.935，P＜0.001）。兩兩比較顯示，試驗組3與對照組、試驗組1、試驗組2比較，臨床療效明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組、試驗組1、試驗組2三組間兩兩比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。 見表7。

表7 各組患者治療前后臨床療效比較Tab.7 Comparison of clinical efficacy in each group before and after treatment

2.6 各組患者治療期間不良反應比較 治療期間各組患者均未發生明顯不良反應。

3 討論

pSS-DED在中醫學中雖無確切病名，但中醫學對本病的臨床癥狀卻早有認識。《目經大成·卷之二下·神氣枯瘁五十五》謂：“此癥輪廓無傷，但視而昏花，開閉則干澀異常。”[12]從癥狀來看，多屬于“白澀癥”“燥癥”“神水將枯”等病癥范疇，其病機為“此臟衰火作，雖真元未必遽絕，而自致之邪妄耗膏液……有病攻伐過多，神水亦致枯瘁，且轉運白睛隨皺”[12]，本質是肝腎虧虛；與本病相伴而生的燥象是陰虛內熱的外在表現，治療原則應為滋補肝腎、養陰潤燥。

六味地黃丸最早出自宋代錢乙所著的《小兒藥證直訣》一書，由熟地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮、茯苓、澤瀉等六味藥組成[13]，是滋補肝腎之陰的中醫經典名方。本方重用熟地黃滋陰補腎、填精益髓，為君藥；山茱萸補養肝腎，并能澀精，取“肝腎同源”之意，而山藥補益脾陰，亦能固腎，兩者共為臣藥。君臣三藥配合，腎肝脾三陰并補，是為“三補”，但熟地黃用量是山茱萸與山藥之和，故仍以補腎為主。澤瀉利濕而泄腎濁，并能減熟地黃之滋膩；茯苓淡滲脾濕，并助山藥之健運，與澤瀉共瀉腎濁，助真陰得復其位；丹皮清泄虛熱，并制山茱萸之溫澀。此三藥共為佐藥，是為“三瀉”。六味合用，三補三瀉，補藥用量重于瀉藥，是以補為主；肝、脾、腎三陰并補，其中以補腎陰為主。六味地黃丸滋補肝腎之陰，體現了中醫的整體觀念和治病求本的治則。

現代藥理學研究發現，六味地黃丸可有效改善植物神經系統紊亂，擴張血管，且能激活細胞免疫反應，增強免疫功能，對免疫系統功能紊亂具有顯著改善作用[14-15]，因此能夠通過調節免疫功能治療pSS-DED，改善患者的全身癥狀。機體免疫功能改善后，患者淚腺分泌淚液量增多，淚膜穩定性增強，能夠加快角膜上皮的修復，從而改善眼部癥狀及客觀指標。

中藥熏洗是中醫眼科常用外治法之一，pSS-DED屬于外障眼病，適合熏洗治療。熏洗劑藥液可直接接觸患部，不但能宣通玄府、濡養目竅、養陰生津，而且還可借助藥液的溫熱刺激患者淚腺，促進淚腺循環，改善淚液分泌情況，發揮藥物及熱療雙重作用，達到治療目的。另外，中藥熏洗還能夠提高瞼板腺功能，緩解瞼板腺開口阻塞，促進腺體分泌物的排出。張玉明等[16]對96例pSS-DED患者進行臨床研究后發現，pSS-DED患者中90%以上合并有程度不等的瞼板腺功能障礙（173/192），而中藥熏洗可減輕患者瞼板腺功能障礙，進而使干眼癥狀得到有效緩解。

本研究結果表明，采用人工淚液基礎上聯合六味地黃丸內服加熏蒸能顯著改善pSS-DED患者的臨床癥狀和體征，治療后患者中醫癥候積分逐漸下降，干燥感、畏光、視物疲勞、異物感、灼熱感均明顯好轉。隨著SIT增加、BUT延長、CFS評分的下降，患者淚膜穩定性增強，角膜上皮點染情況明顯好轉。在人工淚液基礎上單用六味地黃丸內服或單用六味地黃丸眼部熏蒸雖然也有一定療效，但治療結果與對照組比較，差異無統計學意義。究其原因，可能是因為作為中藥復方，六味地黃丸無論是口服還是眼部熏蒸，單一方式用藥均起效緩慢，如果治療時間延長，療效可能更加明顯。而人工淚液基礎上聯合六味地黃丸內服加熏蒸，則能更快速、有效地改善患者的臨床癥狀和體征。聯合用藥時，以六味地黃丸內服治本、六味地黃丸煎液熏蒸治標，標本兼治，從而可以更快速、更有效地緩解pSS-DED患者的各種癥狀、體征。同時本研究還發現，治療期間各組均未見明顯的不良反應，說明六味地黃丸內服和（或）熏蒸安全性較為良好。

綜上所述，本研究證實人工淚液基礎上加用六味地黃丸內服聯合眼部熏蒸治療pSS-DED效果明確，同時無明顯不良反應，有一定的推廣應用價值。