低劑量長效達菲林在高齡患者控制性超促排卵中的垂體降調效果及臨床結局分析

黎俏

隨著我國二胎政策的開放,越來越多的高齡女性要求輔助生殖技術助孕,然而女性的卵巢儲備功能隨著年齡的增長而逐漸降低,在輔助生殖技術中對促排卵藥物的反應性明顯降低,超促排卵過程中發生卵巢低反應性明顯增高,周期取消率也相應升高,由于卵巢儲備功能下降的情況,讓多數高育齡女性生育愿望處處碰壁,在IVF-ET 過程中,部分患者因卵巢儲備功能低下而受的挫折不斷。因此如何正確地評估患者的卵巢年齡,選擇合適的、個體化的降調節超促排卵方案,一直是臨床生殖醫學專家力求達到的目標。本研究探討高齡患者降調節GnRH-a 的合適劑量降調節效果,以幫助特別是高齡患者獲得良好的妊娠結局［1］。因此,本次研究對低劑量長效達菲林在高齡患者控制性超促排卵中的垂體降調效果及臨床結局進行分析,見下文。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析本中心2017 年1 月～2018 年1 月接受IVF-ET 或 ICSI 的500 例臨床妊娠患者,不孕原因包括子宮內膜異位癥、盆腔輸卵管因素、多囊卵巢綜合征(PCOS)以及男性不育癥,女性患者不孕年限4～6 年,將患者分為正常反應人群組和高齡組,各250 例。兩組間不孕年限、不孕原因比較,差異無統計學意義(P>0.05)；兩組的年齡、基礎卵泡、基礎內分泌值比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床特征與卵巢基礎狀態比較(,n)

表1 兩組臨床特征與卵巢基礎狀態比較(,n)

注：與高齡組比較,aP<0.05

1.2方法 于超促排前一月經周期的黃體中期(18～22 d),分別給予達菲林(3.75 mg/支,稀釋為2 ml) 高齡組0.54 mg,正常反應人群組0.80 mg,降調節月經后第二天測定血清LH、E2、P 水平,B 超監測子宮內膜厚度及卵泡情況。當各項指標均提示降調節達標(B 超監測卵泡直徑<0.5 cm,子宮內膜厚度<0.5 cm,激素水平LH<5 IU/L,E2<20 pg/ml)時,開始每日注射果鈉芬(皮下注射)或麗申寶(肌內注射)。當B 超監測至少雙側卵巢共有兩個卵泡直徑≥18 mm 或至少三個卵泡直徑≥17 mm 時,停用Gn(果鈉芬或麗申寶),予人絨毛膜促性腺激素(HCG)10000 IU 或艾澤250 IU 注射,36 h后行經陰道超聲引導下取卵術,卵子于實驗室體外培養4～6 h 后行IVF 或ICSI,第三天選擇2 枚優質胚胎行腹部超聲引導下胚胎移植術,黃體支持均統一采用黃體酮注射液40 mg,每日肌內注射［2］。

1.3觀察指標 比較兩組控制性超排卵治療臨床觀察指標。

1.4統計學方法 采用SPSS27.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

兩組降調天數、降調節后LH、Gn 天數、Gn 總量、HCG 日P、MⅡ卵率、優胚率、可利用胚胎率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組的HCG 日E2、獲卵數、MⅡ卵數、HCG 日P 高率比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。高齡組逃逸率高于正常反應人群組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組控制性超排卵治療臨床觀察指標比較［,n(%)］

表2 兩組控制性超排卵治療臨床觀察指標比較［,n(%)］

注：與高齡組比較,aP<0.05

3 討論

自第一例“試管嬰兒”誕生以來,人類IVF-ET已經走過了四十年的發展歷程,在此期間,配子與胚胎培養條件的不斷優化和COH 方案的日益完善,使得IVF-ET 的成功率逐漸上升及穩定。第一例IVF-ET獲得的妊娠來自于自然周期方案獲得的卵子,然而自然周期體外受精(IVF)因其有限的成熟卵泡數目和無法控制的自發LH 峰,導致獲卵數少及妊娠率低。為了抑制早發LH 峰,避免過早排卵或黃素化,GnRH 類似物逐漸被學者們發掘及應用。GnRH 類似物包括激動劑GnRH-a 和拮抗劑(GnRH-Ant),激動劑比GnRH 活性要高出5～50 倍,強烈的刺激可使垂體前葉的GnRH受體下調,垂體LH 分泌減少,睪酮濃度下降到去勢水平。在人工黃體期COH 患者中使用GnRH-a 對垂體進行降調節,預防早發LH 峰效果明顯,同時可改善各個卵泡發育的同步性,可增加獲卵數和優質胚胎數,從而改善患者的妊娠結局。因此在IVF-ET 技術中,實施COH 方案以獲得優質卵子,同時使胚胎和子宮內膜達到同步化,通常采用 GnRH-a 抑制內源性LH 峰發生［3］,自20 世紀80 年代起GnRH-a 的廣泛應用,臨床上GnRH-a 黃體期長方案超排卵較常用,短效劑型(0.1 mg)需每天注射以維持有效的藥物濃度,治療及流程均較麻煩［4］,因此使具備“簡單、有效、便利”等特點的垂體降調節超促排卵方案脫穎而出,成為了IVF-ET 卵巢刺激的主流方案。有學者研究表明［5］,長效GnRH-a 的使用在防止內源性LH 峰出現的效果較為明顯,同時在提高卵子的質量上也有明顯優勢,另外,該方案可改善子宮內膜的容受性,提高胚胎及子宮內膜的同步性,但由于每個患者個性特征不一樣,比如年齡、體重等,因此每個患者對GnRH-a 敏感性也不同,全量長效的達菲林降調后,啟動時LH 水平較低,而這種低LH 水平持續到HCG 注射日時,平均Gn 天數及平均Gn 用量均增加,而HCG 日E2水平通常較低。而在COH 周期中,LH 水平達到某一閾值之上才能刺激雌激素的分泌以及卵泡的發育。有的研究表明［6］：當早卵泡期血清LH<0.5 U/L 時,卵泡液中E2濃度下降,卵母細胞成熟及受精能力均下降,獲得的胚胎數也隨之減少。而后有研究表明［7］,當出現垂體過度抑制后,如卵泡中期的測得的LH<0.5 U/L 時,可供冷凍胚胎的數目將會進一步減少。而過量GnRH-a 的使用,因垂體被過度抑制而致卵巢慢反應或反應不良,Gn 用量增加、Gn 用藥時間也隨之延長,增加早期自然流產率,從而增加患者的精神負擔和經濟壓力［8］。因此,適當降低GnRH-a 的降調劑量,可在COH 周期中達到較好的垂體降調效果,同時避免可垂體的過度抑制帶來的一系列精神負擔和經濟損失,以期獲得良好的妊娠結局,并能真正意義上幫助患者。隨著我國二胎政策的開放,越來越多的高育齡媽媽加入了輔助生殖技術助孕的大軍中,高育齡,帶來最直接的問題就是卵巢儲備功能低下,卵巢儲備功能是指女性卵巢內存留卵子的質量和數量,卵巢內卵泡的凋亡和閉鎖的速度隨著年齡的增長而逐漸增快,竇卵泡計數(AFC)隨之減少［6］。雖然卵子的成熟、卵子的質量依靠女性體內生殖內分泌系統的整體調節,但是在進行GnRH-a 降調節時,采用合適的降調劑量,能較好地預防LH 峰的出現,從而改善卵子的治療,進而改善胚胎的質量,因此,對于不同人群,選擇合適的GnRH-a 劑量,避免出現降調失敗、慢反應等至關重要。本文的結果探討了對于高齡婦女或卵巢儲備功能較差患者,在進行IVF-ET或ICSI治療時,長效達菲林0.54 mg 能達到良好的垂體調節效果和控制LH 峰早現的作用,另一方面,本組數據中共有出現4 例出現卵泡逃逸,高齡低劑量降調節組HCG 日P 高比例明顯增高,不排除有隱匿性LH 峰出現,但高齡并且0.54 mg 降調節患者優胚率及可利用胚胎率比較,差異無統計學意義(P>0.05),因此選用合適劑量的GnRH-a對垂體進行降調節,可以獲得較好的妊娠結局。

綜上所述,低劑量長效達菲林在高齡患者控制性超促排卵中的垂體降調效果十分顯著,能夠改善臨床結局,提高卵裂率,值得在臨床中推廣及運用。