丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦治療腦卒中后癲癇的效果及對神經、認知功能、炎癥因子的影響

賈 真，楊 宇，廖志敏，曹景瑩，廖亞碧 （廣東醫科大學附屬醫院老年醫學中心，廣東湛江 524001）

癲癇在神經系統疾病中屬于常見病、多發病，臨床分為原發性和繼發性兩類，繼發性癲癇又稱卒中后癲癇（PSE）。據臨床調查顯示，年齡＞60 歲的癲癇患者中，PSE 發病率約占40%以上[1]。PSE 易對患者腦組織造成損傷，損害其機體內多個臟器功能，給其家庭和社會帶來經濟負擔，同時PSE 患者常伴記憶、學習、行為等認知障礙，易對其正常生活造成負面影響[2]。目前臨床治療PSE 以抗癲癇藥物為主，但部分患者臨床療效欠佳，且傳統抗癲癇藥物不良反應較大，易加重對患者神經、認知功能的損害，影響其生活質量[3]。丙戊酸鈉、左乙拉西坦均為新型抗癲癇藥物，對各類癲癇疾病均有較好的治療效果，但兩者合用治療PSE 的相關研究較少。本研究選取94 例PSE 患者進行臨床研究，旨在探討丙戊酸鈉聯合左乙拉西坦對其神經、認知功能及臨床療效的影響。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

選取2016年6月-2019年6月在廣東醫科大學附屬醫院接受治療的PSE 患者94 例。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中“腦卒中”與《癲癇診療指南解讀》[5]中”癲癇“的相關診斷標準；（2）經影像學檢查確診為腦卒中，并有典型癲癇表現；（3）患者及其家屬對本次研究知情同意并簽定知情同意書，且經本院醫學倫理委員審批通過。排除標準：（1）因顱腦手術、嚴重感染、腫瘤及腦外傷等所致的癲癇；（2）原發性癲癇或既往有癲癇病史；（3）存在嚴重心、肝、腎功能不全；（4）對本研究藥物過敏；（5）有精神病史或意識功能障礙；（6）神經功能缺損評分（NHISS）＞40 分；（7）治療依從性差或不耐受。按隨機數字表法將94例患者分為治療組（49例）與對照組（45 例），其中治療組男24 例，女25 例，年齡50～79歲，平均（65.62±7.94）歲；病程1～18個月，平均（5.80±1.15）個月，腦卒中類型：腦梗死37 例，腦出血12 例。對照組男22例，女23例，年齡51～80歲，平均（65.95±8.28）歲；病程1～18個月，平均（5.56±1.42）個月；腦卒中類型：腦梗死35例，腦出血10例。兩組上述基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組均給予腦神經保護、降顱內壓、降血壓、降血脂、抗凝及改善微循環等治療。對照組：在上述基礎上給予丙戊酸鈉治療，口服丙戊酸鈉緩釋片（德巴金,杭州制藥有限公司分裝,生產批號0406099，規格：0.5 g×30 片/瓶），服用方法：15～20 mg/kg，3 次/d，連續治療7 d；癥狀得到控制可維持此劑量，癥狀加重時將劑量調整為20～30 mg/kg，3 次/d。治療組：在對照組基礎上加用左乙拉西坦治療，口服左乙拉西坦片（廠家：UCB Pharma S.A.，進口注冊證號：H20140642，規格：30片/盒）治療，服用方法：0.25 g/次，2次/d，服用7 d 后劑量增加至0.5 g/次，2 次/d，若患者癥狀明顯緩解可減少劑量至0.25 g/次，2 次/d。兩組患者均連續用藥6個月后停止用藥。

1.3 觀察指標

(1)對兩組患者治療前后神經功能缺損情況采用NIHSS 進行評估[6]，主要包括言語、意識、面癱、手肌力及步行能力等8個方面，分值為0～45分，其中輕型0～15 分，中型16～30 分，重型31～45 分；(2)對兩組患者治療前后認知功能采用簡易智能精神狀態檢查表（MMSE）[7]進行評定，主要包括定向力、即刻記憶力、回憶能力、語言能力、注意力和計算力5 個方面，分值為0～30 分，分值≥27 分為正常，分值＜27 分為認知功能障礙，其中輕度21～26 分，中度10～20 分，重度0～9 分；(3)采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測治療前后的血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6（IL-6）水平；(4)連續治療6 個月后，比較兩組臨床療效。

1.4 療效標準

參照PSE 療效判定標準[8]，完全控制：治療期間患者無癲癇發作；顯效：癲癇發作次數較治療前降低≥75%；有效：癲癇發作次數降低50%～＜75%；無效：癲癇發作次數降低＜50%。

1.5 統計學處理

采用SPSS 20.0 軟件進行處理，計量資料以描述，采用t檢驗；計數資料以%表示，采用χ2檢驗；有序分類資料采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NIHSS和MMSE評分

與治療前比較，治療后兩組患者的NIHSS 評分明顯降低，MMSE 評分明顯上升（P＜0.01），以治療組更為顯著（P＜0.01），見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS和MMSE評分比較 (,分)

表1 兩組治療前后NIHSS和MMSE評分比較 (,分)

與同組治療前比較：aP＜0.01；與對照組治療后比較：bP＜0.01

2.2 血清NSE、炎癥因子

與治療前比較，治療后兩組患者的血清NSE、各炎癥因子水平較治療前明顯降低（P＜0.01），且以治療組更為顯著（P＜0.01），見表2。

表2 兩組治療前后血清NSE、炎癥因子比較 (,μg/L)

表2 兩組治療前后血清NSE、炎癥因子比較 (,μg/L)

與同組治療前比較：aP＜0.01；與對照組治療后比較：bP＜0.01

2.3 臨床療效

治療組的臨床總有效率高于對照組（91.8%vs71.1%，P＜0.01），見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較 例(%)

3 討論

目前臨床對于PSE發病機制尚未明確，大多數學者認為該病可能因腦部神經元細胞缺血或出血性壞死，致大量神經遞質和鈣離子流出細胞外，引起神經元變性，增強細胞興奮性并同步放電，誘發癲癇發作[9]。因癲癇發作可致腦神經元壞死，而神經元壞死情況下又可誘發癲癇發作，兩者相互作用，因此臨床需及時采取有效措施治療PSE，以避免影響患者正常生活和生命安全[10]。

PSE 患者發作期間常伴有高碳酸血癥、低氧血癥等，可降低顳葉皮質腦組織代謝率，進而引起癲癇樣放電，引起一定的認知功能障礙[11]。目前臨床治療PSE 主要以抗癲癇藥物為主。其中丙戊酸鈉通過降低氨基丁酸水平，增加突觸間傳遞，并抑制氨基丁酸轉氨酶活性，從而降低神經元放電，發揮對神經元的保護作用[12]。而左乙拉西坦通過依賴觸囊泡蛋白2A，在神經細胞膜上的調制效應，減少對腦部組織神經元的損傷，增強腦部組織的認知功能[13]。本研究結果顯示，與治療前比較，治療后兩組患者的NIHSS 評分明顯降低，MMSE 評分明顯上升（P＜0.01），以治療組更為顯著（P＜0.01）。結果表明，兩者聯合治療PSE患者，可明顯緩解其神經功能損傷程度，促進其認知功能改善。

據Jungehulsing 等[14]研究報道，大部分癲癇患者存在免疫功能低下，癲癇發作時巨噬細胞在谷氨酸神經細胞毒性作用下釋放自由基，從而破壞血腦屏障，使體內進入大量神經遞質NSE 和炎癥因子，且腦部炎癥反應會隨著NSE 水平和炎癥因子的增加而增加，以此認為監測炎癥因子及血清NSE 水平能有助于評價癲癇的癥狀和預后[15]。丙戊酸鈉是一種新型廣譜抗癲癇藥物，可增加腦組織內抑制性神經遞質-氨基丁酸水平，對神經元異常放電具有抑制作用，從而保護有效神經元，同時防止鈣離子內流，促進神經元細胞膜穩定，達到降低癲癇發作的效果[16]。左乙拉西坦為一種新型抗癲癇藥物，通過與SV2A 亞基結合，抑制神經元放電和神經元突觸前神經遞質和氨基丁酸釋放，并能阻止突觸前神經地址與突觸前膜蛋白的結合，從而控制癲癇發作[17]。兩者聯合應用可明顯改善患者的神經元損傷和機體炎癥反應[18]。本研究結果顯示，治療組患者經兩種藥物聯合治療后，其血清NSE 與炎癥因子TNF-α、IL-2、IL-6 水平顯著降低，治療組總有效率高于對照組。結果表明，丙戊酸鈉與左乙拉西坦聯合治療PSE 可有效減少神經元損傷和機體炎癥反應，臨床療效顯著。

綜上所述，丙戊酸鈉與左乙拉西坦治療PSE可充分發揮對神經元的保護作用，減少患者神經功能損傷及炎癥反應，提高認知功能，療效顯著，可作為臨床治療PSE的常用方案。