心臟磁共振成像對曲妥珠單抗化療所致心臟毒性的評估

梁 波，代西艷，陳佩儀，王新民* （茂名市人民醫院.核磁共振科；.綜合科，廣東茂名 55000）

心血管疾病是癌癥幸存者的第二大致死原因[1]。化療引起心臟毒性的病理生理機制是復雜的[2]，單克隆抗體如曲妥珠單抗，可抑制心肌細胞人表皮生長因子受體，從而導致線粒體和收縮蛋白的ATP耗竭和收縮功能障礙[3]。在化療所致心臟毒性中，亞臨床心室舒張功能不全可能先于收縮功能不全[4]。由于乳腺癌治療方案的心臟毒性特性，高達1/4 的患者會出現心臟功能障礙[5]。心臟磁共振成像(CMR)是目前評估心室容積和功能的金標準，具有很好的時間分辨率[6]。本研究目的是利用CMR評估經曲妥珠單抗聯合化療的乳腺癌患者左室舒張功能、收縮功能和容積參數之間的時間關系，旨在為CMR 在化療所致心臟毒性早期診斷中的應用提供數據支持。

1 資料和方法

1.1 病例與分組

2012 年1 月至2015 年12 月選擇于茂名市人民醫院新診斷為HER2 陽性的早期乳腺癌婦女。納入標準：⑴年齡大于18 歲；⑵組織學證實HER2 陽性浸潤性乳腺癌；⑶計劃用曲妥珠單抗輔助治療；⑷放射性核素心室造影測量的正常基線LVEF(≥50%)；⑸東方合作腫瘤學組(ECOG)的表現狀態為0～2 分。排除標準：⑴既往有癥狀性心力衰竭(NYHA Ⅲ級或Ⅳ級)；⑵近期急性冠脈綜合征或6 個月內冠狀動脈血運重建術；⑶永久性房顫；⑷曾接觸曲妥珠單抗或其他抗HER2 藥物(如拉帕替尼、百日咳單抗)；⑸有CMR 禁忌；⑹妊娠或哺乳期患者。入選40 例患者，平均年齡(52±11)歲。本研究經茂名市人民醫院倫理委員會批準(審批號：20110410)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者接受18 個周期(12 個月)的曲妥珠單抗輔助化療，以及蒽環類化療，每3 個月進行一次放射性核素心室造影監測左室射血分數(LVEF)。心臟毒性定義為LVEF 下降≥10%至低于正常下限或較基線值≥15%。如果受試者出現基于RNV的心臟毒性事件，曲妥珠單抗治療至少中斷1個周期(3 周)，直到重復RNV 顯示LVEF 改善，才重新開始曲妥珠單抗。

1.2.2 數據收集 收集患者的一般情況、生命體征、腫瘤特征和分期、化療和放療方案、手術類型和心血管危險因素。在基線以及治療6、12、18 個月時測定血清N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和高敏感性肌鈣蛋白I(hs-TnI)作為生物標志物。

1.2.3 CMR 圖像采集和處理 所有受試者分別在基線和治療6、12、18個月時進行CMR檢查。所有CMR檢查均采用1.5T 掃描儀(德國Philips Medical Systems公司)進行。采用分段、平衡的穩態自由進動序列進行影像采集，在呼氣末屏氣時獲得圖像。穩態自由進動序列(SSFP)參數如下：重復時間4 ms，回波時間2 ms，切片厚度8 mm，視野320-330×320-330 mm，矩陣尺寸256×196，時間分辨率＜40 ms(取決于心率)，每個心動周期25 幀，翻轉角度50o。靜脈注射釓造影劑后獲得相敏反轉恢復序列。采用CVi42 軟件處理圖像(加拿大Circle Cardiovascular 公司)。由受過訓練的影像學醫生以隨機順序測量CMR 上的LV 參數。采用短軸疊加法，選擇左心室短軸連續層面，應用鼠標描記心內膜與心外膜，通過追蹤舒張末期和收縮末期的心內膜輪廓，自動計算左室舒張末期容積(LVEDV)和左室收縮末容積(LVESV)。LVEF 計算為：(LVEDV-LVESV)/LVEDV×100%。根據CVi42 軟件，采用3點最小二乘線性擬合繪制左室容積-時間曲線。根據左室容積-時間曲線的一階導數得到峰值射血率(PER)和峰值充盈率(PFR)。峰值充盈時間(TPF)是指從收縮末期到PFR 的時間。PFR 僅限于舒張早期(心房收縮前)的充盈率。PER 和PFR 分別通過將LVEDV 除 以PER/LVEDV 和PFR/LVEDV 校 正，而TPF 則通過將心周期持續時間(RR)除以TPF/RR 歸一化。

1.3 統計學處理

采用SPSS23.0，計量資料以表示，相關性分析選用非參數Spearman 相關分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

在基線和治療6、12、18 個月時分別有40、35、35、33例受試者接受CMR。1例受試者出現心臟毒性(基于RNV 測量)，曲妥珠單抗治療中斷1 個周期。在研究隨訪期間，無受試者出現新的臨床心力衰竭或死于心力衰竭。

2.2 左室容積、收縮和舒張參數變化情況及相關性

治療6、12 個月時，患者左室容積的LVEDV 和LVESV 較基線時增加(圖1A、B)(P＜0.01)。患者的平均LVEF 在基線時為(68.0±5.9) %，治療6、12 個月時LVEF 和PER/LVEDV 較基線時降低(P＜0.01)(圖1C、D)。治療6、12、18 個月時PFR/ LVEDV 較基線時降低(圖1E，P＜0.05)。同時，在研究期間TPF/RR無明顯變化(P＞0.05)(圖1F)。

圖1 曲妥珠單抗聯合化療前后左室收縮容積指數

2.3 左室容積、收縮和舒張參數相關性

表1顯示左室收縮和舒張參數與生物標志物NTproBNP 和hs-TnI 間無明顯相關性。基線時，PFR/LVEDV 與心率呈顯著正相關(P＜0.01)。校正心率后，治療18 個月內PFR/LVEDV 的時間變化變得不顯著(P＞0.05)。基線時，PFR/LVEDV 與PER/LVEDV、LVEF 呈正相關，TPF/RR 與PER/LVEDV 呈正相關，而與LVEF 無明顯相關性(表2)。從基線檢查到6 個月的變化之間的關系相似(表3)。

表1 不同左室收縮及舒張參數與NT-proBNP、hs-TnI基線值的相關系數

表2 基線時不同左室容積、收縮和舒張參數之間的相關系數

表3 基線至6個月不同左室收縮、舒張參數與NT-proBNP和hs-TnI變化的相關系數

3 討論

在本研究中，我們發現接受曲妥珠單抗聯合化療的乳腺癌患者在治療6、12 個月時收縮功能顯著降低，左心室容積相應增加，這些差異在治療18 個月時不再顯著。相比之下，用PFR/LVEDV 測量舒張功能在18 個月內顯著降低，而TPF/RR 無顯著差異。校正心率后，PFR/LVEDV 的變化不顯著。本研究為曲妥珠單抗聯合化療治療期間和治療后左室容積和功能的亞臨床變化提供了新的見解，并支持在研究和臨床實踐中使用CMR作為一種安全和敏感的監測技術。

化療所致心臟毒性患者左室功能不全的機制尚不清楚，已采用多種方法觀察其對左室舒張功能的損害作用。目前常用的顯像技術包括靜息和負荷超聲心動圖、99mTc-AnnexinV 閃爍掃描顯像、RNV 和應變顯像[7-8]。盡管如此，準確測量舒張功能仍然具有挑戰性。鑒于CMR 具有無可比擬的準確性和可重復性，其是目前評價心臟結構和功能的首選成像方式。CMR 在評估舒張參數(如PFR 和TPF)時可能更為準確。此外，它還可以提供額外的信息，如組織和疤痕特征，以及單次檢查的其他收縮和舒張參數[9-10]。

舒張功能不全對心臟毒性的預測價值在幾項研究中得到了評價，但結果并不一致。Klein 等[11]進行了一項觀察研究，證明基線舒張功能不全是心臟毒性的獨立預測因子。相比之下，Honda 等[12]通過超聲心動圖評估舒張功能，發現基線時或治療開始后3 個月時的E/e'與隨后的LVEF 下降無顯著相關性。最近，Reuvekamp 等[4]利用RNV 評估心臟毒性的LVEF、PFR 和TPFR。與我們的研究相似，在治療過程中，收縮和舒張功能參數均受到不利影響，但在他們的研究對象中，舒張功能不全并不先于收縮功能不全。值得注意的是，31%的心臟收縮功能障礙患者的LVEF 持續降低，相比之下，64%的舒張功能不全患者在研究結束時舒張參數持續異常。這些結果證實了我們研究中的發現，在治療期間，收縮功能、舒張功能甚至左心室容積的變化同時出現，但舒張功能不可逆，在停止治療后可能持續更長時間。

值得注意的是，雖然LVEF 和PER/LVEDV 之間有很好的相關性，但PFR/LVEDV 的舒張功能參數與TPF/RR 之間沒有明顯關系。在整個研究期間，TPF/RR沒有顯著變化。PFR/LVEDV與TPF/RR無關的原因尚不清楚。與其他變量相比，TPF 是使用3 點線性擬合計算的，這可能是其比其他算法具有更高噪聲和較低重復性的原因，導致差異無統計學意義。此外，除了LVEDV 或RR 之外，這些變量可能需要針對其他函數進行校正。對于PFR 和TPF 需要根據哪些參數進行標準化，目前還沒有達成共識。我們選擇校正PFR 與LVEDV 以及TPF 與RR，以解釋體積大小和心動周期長度的差異。在后一個分析中，我們還校正了心率，之后PFR/LVEDV的變化變得不顯著。然而，心率對PFR和TPF的影響還尚未得到很好的證實。

綜上所述，通過CMR 可以檢測到曲妥珠單抗聯合化療引起的左室收縮功能、舒張功能和容積的早期有害變化，但本研究并未對化療藥物給心肌本身造成損傷進行分析，后續研究可以聯合首過灌注及延遲成像技術對心肌本身的損傷做相關分析。