健側皮質高頻重復經顱磁刺激對大面積腦梗死患者下肢運動功能障礙的治療效果

叢小萌 李聞宇 楊傳美 王玉陽 潘曉娜 宋晨 李江

(青島大學附屬醫院康復醫學科，山東 青島 266003)

大面積腦梗死(MCI)指大腦中動脈主干或者頸內動脈閉塞導致的腦組織缺血性壞死，好發于中老年人[1]，MCI患者病死率高達53%～78%[2]，而梗死后幸存的部分患者通過常規的康復項目可以獲得一定程度恢復，但仍有較多患者遺留有不同程度的下肢運動功能障礙[3-4]。重復經顱磁刺激(rTMS)是1992年美國研制的一種安全、無創、無痛的新型神經電生理治療技術[5]，通過改變刺激頻率雙向調節大腦皮質的興奮性以改善肢體運動功能。

腦梗死發生后雙側大腦半球間抑制及興奮性平衡被打破[6-7]，患側半球興奮性降低，健側半球的抑制作用進一步降低患側的興奮性；而患側半球對健側的抑制作用減弱，健側半球皮質興奮性增高，而致雙側皮質內抑制及興奮性失衡，因此提高大腦患側半球興奮性或降低健側半球興奮性，理論上能恢復大腦半球間抑制及興奮性平衡狀態[8-9]。但有研究發現基于半球間抑制的rTMS治療方法，對輕度運動功能障礙的患者有效，而對運動功能較差的患者效果不佳[10]。在患側半球的神經受到顯著損傷時，健側半球的神經元可以代償部分患側半球的神經功能[11-12]。DI等[13]提出半球間持續性不平衡會促進健側半球的代償性活動，從而實現代償可塑性。但是MCI患者因其梗死范圍廣泛，健側大腦的神經元可能會通過代償一部分患側大腦皮質運動區的功能，促進患者的側肢體運動功能的恢復?；诖?，本研究擬擬通過觀察高頻rTMS對MCI患者肢體運動功能的治療效果，為rTMS的臨床應用提供數據參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年6月—2020年7月于我院康復科住院的下肢運動障礙MCI患者45例。納入標準：①首次腦梗死，符合美國神經重癥學會制定的《大面積腦梗死管理指南(2015)》中的大面積腦梗死診斷標準[14]并經影像學檢查證實；②病程1～6個月且病情穩定；③局限于單側半球損傷，偏癱側肢體肌力0～3級。排除標準：①多發性腦梗死或腦出血者；②已行溶栓或取栓治療者；③佩戴有心臟起搏器、顱內有金屬植入物及其他體內金屬植入物者；④有癲癇病史或正在服用抗癲癇藥物者；⑤具有明顯認知障礙不能配合訓練者。所有患者按照處理方式不同隨機分為高頻組、低頻組和對照組，每組15例。對照組患者男11例，女4例；平均年齡(60.27±9.22)歲；梗死灶體積(40.19±3.69)cm3；病程(6.93±2.49)周。低頻組患者中男9例，女6例；平均年齡(63.47±11.35)歲；梗死灶體積(39.11±3.90)cm3；病程(8.53±2.75)周。高頻組患者男10例，女5例；平均年齡(64.20±9.28)歲；梗死灶體積(42.37±6.57)cm3；病程(7.60±2.61)周。3組患者年齡、性別、病程、梗死灶體積等一般資料比較均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經本院倫理學委員會批準(QDFY WZLL 25925)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

患者在進行常規神經科藥物治療和常規肢體訓練基礎上，高頻組患者給予健側半球初級運動皮質代表區(M1區)10 Hz rTMS治療，每個序列20個脈沖，持續2 s，共刺激100個序列，序列間隔19 s，總時間為35 min；低頻組患者給予健側半球M1區1 Hz rTMS治療，每個序列10個脈沖，持續10 s，共刺激200個序列，序列間隔為0.5 s，總時間為35 min；對照組患者使用與高頻組患者相同參數、相同部位的刺激及相似噪聲放電，但將磁刺激線圈傾斜90°，僅能聽到刺激器的聲音，無實際刺激作用。治療時患者取仰臥位，線圈與顱骨表面相切，中點對準刺激靶點，刺激部位定位使用武漢依瑞德公司開發的定位帽，定位健側下肢運動皮質功能區M1區，強度為80%運動閾值，運動閾值的定義為通過對患側進行連續10次刺激，有至少5次刺激下MEP波幅>50 μV運動誘發電位的最小磁刺激強度。所有患者治療時間均為3周，每周5次。

1.3 療效評定及影像學檢查

1.3.1主要的評估指標 所有患者的相關觀察指標均于治療前后由同一位專業治療師進行盲法評定。①下肢運動功能：采用Fugl-Meyer量表下肢部分(FMA-LE)進行評定。②日常生活能力評定：采用改良Barthel指數(MBI)評定。③平衡狀態評估：采用Berg平衡量表(BBS)評定。

1.3.2DTI檢查 每組患者中隨機選取8例患者，分別于治療前以及治療3周后使用美國GE公司SIGNA HDXT3.0T MRI進行掃描，掃描的序列為3-pl Loc、Asset Cal、AX DTI 150，采集梗死灶、胼胝體的表觀彌散系數(ADC)和各向異性分數(FA)。

2 結 果

所有患者治療期間均未出現癲癇等嚴重不良反應；其中高頻組和低頻組各1例患者出現輕微頭暈現象，高頻組2例和低頻組1例患者出現輕微局部皮膚灼熱感，休息后逐漸緩解。

高頻組患者治療前后FMA-LE、BBS、MBI評分差值與低頻組、對照組患者比較，差異具有顯著性(F=3.337～77.408，t=2.033～11.213，P<0.05)，低頻組患者治療前后FMA-LE、BBS、MBI評分差值與對照組患者進行比較，差異均無顯著意義(P>0.05)。磁共振檢查結果顯示，3組患者的梗死灶FA、ADC治療前后差值比較差異無顯著意義(P>0.05)；高頻組患者治療前后胼胝體FA差值、ADC差值與低頻組、對照組患者比較，差異具有顯著意義(F=8.756、24.984，t=3.320～6.299，P<0.05)；低頻組患者治療前后胼胝體FA、ADC差值與對照組患者比較，差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者各測量指標治療前后差值比較(分，

3 討 論

MCI是腦梗死中較為危重的一種，為主干血管閉塞導致的廣泛性腦組織壞死，致殘率很高[15-16]。采用傳統康復方法治療MCI后遺留的下肢運動功能障礙，周期較長且起效慢，長期治療效果有限。rTMS通過重復和持續刺激來誘導皮質可塑性，可通過改變刺激頻率雙向調節大腦皮質的興奮性，其最終效應既可以引起暫時的大腦功能興奮或抑制，也可以引起長時程的皮質可塑性調節[17]。

關于rTMS促進MCI患者對側肢體運動功能的恢復，主要與以下兩種機制相關：①半球間競爭性抑制模式。兩側半球通過胼胝體聯系進行半球間交互性抑制，其中一側大腦半球的M1區抑制對側大腦半球的M1區活動[6]，因此通過低頻rTMS抑制健側大腦半球M1區興奮性，理論上能恢復大腦半球間平衡狀態。②健側半球代償模式。即未受損半球可以對受損腦區的功能產生功能代償作用[18]。DI等[13]提出“雙相平衡恢復模型”，認為受損神經通路的保留程度決定了競爭抑制模式與代償模式哪一種占優勢。但上述兩種機制哪一種效果更佳，目前尚無統一定論。

本研究各評估指標統計結果顯示，高頻組患者治療前后FMA-LE、BBS、MBI評分差值高于低頻組、對照組患者，但低頻組患者上述評分差值與對照組患者比較，差異無顯著性，原因可能為：①常規肢體康復項目也對MCI患者的肢體恢復發揮作用，因此3組患者治療前后差值都出現變化。②低頻組、對照組患者運動功能的改善效果并無顯著性差異，其可能是因腦組織受到嚴重損傷時，患側殘余的神經元重組功能有限[19]，雙側運動皮質之間經胼胝體相互抑制作用降低，因此低頻rTMS抑制健側M1區與假rTMS治療的效果差異無顯著性。這與LIAO等[20]研究結果類似。③高頻組患者運動功能評分差值較低頻組、對照組患者更為顯著，其原因可能是MCI患者因患側運動皮質功能殘存運動區、皮質脊髓束較少，在肢體運動障礙恢復過程中代償模式可能更具有一定優勢，高頻rTMS健側半球M1區可促進健側半球發揮正補償作用。一項對小兒頑固性癲癇患者進行腦半球切除術的研究證實，術后患者的認知和行為功能反而得到了顯著改善，這一定程度地證明了健側半球在損傷后的適應和重組能力[21]。同時已有相關研究證實高頻rTMS健側半球在嚴重損傷的腦梗死患者中有效，與健側大腦可以代償患側大腦皮質運動功能有關[22]。

本研究DTI結果顯示，3組患者梗死灶FA、ADC治療前后差值比較,差異無顯著性，可能與梗死區域的損傷程度較大導致半球間的持續失衡，梗死區域神經重組能力有限有關。一項臨床研究發現，TMS治療后功能磁共振成像(fMRI)顯示除運動區域間的連接關系增強[23]，DTI可以反映大腦半球間相互作用的微觀結構的連通性[24]，其參數FA、ADC與梗死后肢體運動功能存在相關性。兩側大腦部分M1-M1區通過胼胝體纖維直接連接,半球間功能性連接越佳，經胼胝體運動纖維(M1-M1)的FA值就越高[25-26]。本研究顯示，高頻組患者胼胝體FA、ADC治療前后差值高于低頻組、對照組患者，提示高頻rTMS通過興奮健側半球可增強半球間胼胝體的連通性，從而促進偏癱下肢的功能恢復。

本研究納入的樣本量較少，未細化討論治療效果與MCI的位置相關性，有待更多高質量的臨床試驗進行驗證，下一步應對上述不足進一步完善，增加樣本量并根據時間、病變位置和損傷程度對患者進行分類分析。本研究納入患者均未出現明顯不良反應，就目前國內外研究結果來看，rTMS治療過程是較為安全的，一般患者耐受性良好，副作用發生率均較低[27]。

綜上所述，本研究表明健側與患側半球間不僅存在相互抑制，還存在補償作用，在健側大腦半球進行正補償的基礎上，高頻rTMS作用于健側半球M1區，有助于MCI后患者患側下肢運動障礙的恢復，其療效優于低頻rTMS作用于健側半球M1區及未接受rTMS治療的患者。