五氣參兩：嗅診的淵源、式微與復興

于國東 高也陶

現代醫學臨床體格檢查，依靠視、觸、叩、聽。傳統中醫則以望、聞、問、切，四診合參，為臨診必查。嗅診皆不在其內，或語焉不詳。追溯古代嗅診技術的淵源，探討其式微的過程，分析使用現代化技術實現臨床嗅診的可能，對于嗅診的復興起到有益的作用。

1 嗅診的定義與概念

嗅診，是指利用嗅覺判斷病人氣味與健康或病癥之間關系的一種診斷方法[1]。其內涵為：對來自病人皮膚、黏膜、呼吸道、胃腸道、嘔吐物、排泄物、分泌物、膿液和血液等氣味進行分析，根據其特點和性質，診斷其疾病。其外延為：凡是能夠替代人體鼻子嗅覺，對病人所發出的氣味進行分析判斷的任何事物或技術，都可以屬于嗅診的范圍，例如，利用嗅覺敏感的動物或利用現代化高科技儀器來進行嗅診。嗅診還可能應用于臨床醫學的其他部分，如對中藥藥性的氣味分析，可以更高效、更有針對性地指引藥物歸經，提高治療效果。

2 嗅診溯源及其式微

2.1 上古之嗅字

南朝的顧野王(519年～581年)撰寫了中國古代第一部按漢字形體分部編排的字典《玉篇》，始收入了“嗅”字。到唐代顏師古(581年～645年)注《漢書》時指出，《漢書·敘傳》中的“齅”，即古嗅字。“嗅”字一直使用到現在，并被《現代漢語規范字典》確定為正體。以“口”代“鼻”為嗅字。引出不少對古文的誤解。與本文無關，另作討論。

2.2 中醫經典論嗅診

《黃帝內經·素問·金匱真言論篇》論述五臟之病時說：“肝……病之在筋，其臭臊；心……病之在脈，其臭焦；脾……病之在肉，其臭香；肺……病之在皮毛，其臭腥；腎……病之在骨，其臭腐?！泵鞔_闡述了以氣味分析診斷，可能是最早的關于嗅診的記載。

《黃帝內經·靈樞·脈度》：“五藏常內閱于上七竅也。故肺氣通于鼻，肺和則鼻能知臭香矣；心氣通于舌，心和則舌能知五味矣；肝氣通于目，肝和則目能辨五色矣；脾氣通于口，脾和則口能知五榖矣；腎氣通于耳，腎和則耳能聞五音矣?！闭撌鑫宀氐墓δ堋６勎逡?，鼻知臭香。

《難經·三十四難》做了更進一步的陳述：“肝色青，其臭臊……心色赤，其臭焦……脾色黃，其臭香……肺色白，其臭腥……腎色黑，其臭腐……”《難經·四十難》：“經言，肝主色，心主臭，脾主味，肺主聲，腎主液。鼻者，肺之候，而反知香臭；耳者，腎之候，而反聞聲。”《難經·四十九難》：“……當惡焦臭。何以言之？心主臭，自入為焦臭，入脾為香臭，入肝為臊臭，入腎為腐臭，入肺為腥臭。故知心病傷暑得之，當惡焦臭?！笔钦撐迮K色、臭也。

2.3 五氣參兩：嗅診的規范

3 000年前，《周禮·天官冢宰·醫師》：“以五味五谷五藥養其病，以五氣五聲五色眂其死生，兩之以九竅之變，參之以九藏之動?！币幏读水敃r醫師的三種診斷方法：嗅診、聞診和望診。五氣，以鼻-嗅診區分，臊、腥、香、焦、腐，是嗅覺功能；五聲，以耳-聞診區分，角、商、宮、徵、羽，是聽覺功能；五色，以目-望診區分，青、白、黃、紅、黑，是視覺功能。

“氣”在中國文化中，涉及許多領域，其意思有太多的擴展，在傳統醫學中，更是撲朔迷離，若不仔細追本溯源，就可能完全誤解?！吨芏Y》所說的“五氣”之診，就是嗅診，現代中醫，已不能充分認識。以至教材中，不知引用祖宗之典，卻只引用西方醫學[3]。

東漢大儒鄭玄(127年～200年)對這一句注為：“三者劇易之征，見於外者。五氣，五藏所出氣也。肺氣熱，心氣次之，肝氣涼，脾氣溫，腎氣寒。五聲，言語宮商角徵羽也。五色，面貌青赤黃白黑也。察其盈虛休王，吉兇可知。審用此者，莫若扁鵲、倉公?！?/p>

鄭玄解釋的非常明確：(1)三者是人體內部五藏變化，而表現在外的體征。(2)五氣，所指的是人體五藏所出之氣，不是天氣，不是地氣，也不是四時之氣，更不是道家玄之又玄之氣。但是，鄭玄將五藏所出之氣，說成寒熱之性，熱-次熱-溫-涼-寒。而對五聲與五色，所述與《黃帝內經》和《難經》同。《黃帝內經·素問·六節藏象論篇》說：“五氣入鼻，藏于心肺，上使五色修明，音聲能彰；五味入口，藏于腸胃，味有所藏，以養五氣，氣和而生，津液相成，神乃自生?！?/p>

唐朝王冰(710年～805年)次注《黃帝內經·素問》，對此注為：“天以五氣食人者，臊氣湊肝，焦氣湊心，香氣湊脾，腥氣湊肺，腐氣湊腎也?！闭J為五藏所出之氣即為五臭：并將五味、五臭與五臟相關聯。故《周禮》“五氣”診斷，是為嗅診。

嗅氣、聞聲和望色是《周禮》臨床人體檢測的三個客觀體征，再與九竅之變和九藏之動對照參比(參兩)，始得診斷。有如當今提倡的循證醫學。遺憾的是，周朝以后，包括《黃帝內經》《難經》這樣的經典，都沒有詳細描述有關嗅診的內容。

1723年，清代中醫林之翰博采《黃帝內經》《難經》《傷寒雜病論》《脈經》等古典醫籍理論及先哲精髓，并加詳注，著《四診抉微》八卷。未涉及嗅診。現代中醫診斷學教材，始在聞診中加入嗅診，其內容并非《周禮》與中醫經典所述嗅診內容。

2.4 西方經典論嗅診

《希波克拉底著作·格言·Ⅳ》：“如果病人尿液中有血、膿和絮片狀物，以及氣味惡臭，提示膀胱潰瘍?！薄断２死字鳌じ裱浴あ酢罚骸盎加屑谞钆韵傺椎牟∪?，咳出濃痰在燒煤上，氣味惡臭，病將不愈?！边@種氣味是細菌或受感染后組織代謝產物、長鏈脂肪酸的初始熱解，釋放出揮發性碳氫化合物，或脂質過氧化物。2 500年前的西方醫生清楚地認識到，疾病-宿主的相互作用可以改變身體排泄物，如汗液、陰道液、尿液、痰等的氣味。

中世紀，蓋倫醫學理論一統醫學領域時，嗅診仍然是臨床醫學最可靠的診斷方法之一。很長時間內，人們都著迷于通過嗅診來診斷傳染病，這樣可以減少接觸病人，降低醫生被病人傳染的幾率。例如，把病人的痰置于火中，可以通過其產生的氣味，診斷是否患結核病。

最典型的例子就是產氣莢膜梭菌(clostridium perfringens)，感染后在皮膚與軟組織間產生氣性壞疽，具有一種特殊的氣味。在抗生素還沒有發展起來前，臨床醫生就掌握了這一嗅診技術。在第一次和第二次世界大戰中，許多士兵罹患氣性壞疽，死亡率達50%，沒有診斷工具，只能憑著這一嗅診經驗做出鑒別診斷[4]。

醫生還能夠憑著嗅診鑒別診斷出感染的細菌，如果傷口感染的是銅綠假單孢桿菌(pseudomonas aeruginosa)，則其氣味與壞疽不同，嗅到的是一種水果味；而細菌性陰道炎，則嗅到的是一種特別的魚腥味[5]。嗅診無疑是最為便捷、快速和經濟的一種檢測方法。

3 嗅診的復興

18世紀、19世紀的工業和技術革命改變了醫學診斷的歷史。20世紀帶來了分子水平的檢測，在X射線，心、腦電圖，超聲波，計算機斷層掃描，磁共振成像等現代化高科技的臨床檢測中，嗅診幾乎銷聲匿跡。

3.1 轉折點

1971年，兩次獲得諾貝爾獎的鮑林[6](Linus Carl Pauling，1901年～1994年，1954年獲諾貝爾化學獎，1962年獲諾貝爾和平獎)首次在呼出的空氣中識別出幾百種濃度極低(十億分之一/萬億分之一)的有機揮發物。

1989年，倫敦國王學院醫院的兩位皮膚科醫生，在著名的醫學雜志《柳葉刀》上報道了一位術后病理確診為惡性黑色素瘤的病案，腫瘤厚度(Breslow分級)只有1.86毫米。惡性黑色素瘤的惡性程度較高，一點點惡性細胞，即可全身擴散。這位44歲的女子，養了一只牧羊犬與杜賓犬的雜交犬。一開始，這只雌犬每天都會多次來到她身邊，隔著褲子嗅她左側髖部，每次幾分鐘。她身體的這個位置有一個與皮膚本色一樣的小損害。她不以為意。后來，雌犬每天來嗅的次數越來越多，每次嗅的時間也越來越長。最后，當她穿短褲時，這只狗竟然想要把這處損害咬下來。于是，女子省悟，到診所求醫[7]。

這個倒是與東漢的許慎遙相呼應了。許慎在《說文解字》中，將“臭”字歸在“犬”部首，其解釋為：“禽走臭，而知其跡者犬也。從犬自?！倍斡癫媒忉專骸白叱舄q言逐氣。犬能行路，蹤跡前犬之所至。于其氣知之也。故其字從犬自。自者鼻也?！?/p>

《柳葉刀》是醫學界頂尖的學術期刊。其后類似的報道(如肺癌)常見于報刊。以至有人培訓狗來進行嗅診。2020年5月8日，在當前全球抗疫的緊張時刻，美國賓夕法尼亞大學獸醫學院宣稱狗能夠準確識別出無癥狀新冠病毒感染人群，正在訓練狗通過鼻子嗅聞識別新冠病毒[8]。之后，德國、芬蘭也有報道。

3.2 利用動物進行嗅診

狗的鼻子擁有多達3億個嗅覺細胞，嗅覺靈敏度是人類的50倍。利用狗在機場、海關等關鍵部門，嗅出毒物、爆炸物等，屢見不鮮。訓練鼠類進行排雷也不少見。

回顧性的研究表明，動物嗅診通常和標準診斷方法一樣精確，甚至超過標準診斷方法。例如，經過訓練的老鼠檢測痰中的結核分枝桿菌，至少和傳統的Ziehl-Neelsen染色一樣敏感。有研究表明，經過訓練的老鼠嗅診痰中的細菌，一天可以檢測1 680例，精確度可達74%，它們每天可以處理比臨床檢驗師多40倍的標本[9]。還有研究指出，老鼠檢測結核桿菌的敏感度可達68%，精確性達到87%[4]。

動物的潛力似乎被低估了，在醫學領域，遠未充分認識和應用。以上所展示出來的幾項研究，對于動物嗅診在臨床上的應用表現出有希望的、有時甚至是驚人的結果。例如，文中6項關于狗的癌癥的臨床嗅診的研究，其中位敏感性和特異性分別達到94%和98%。盡管沒有直接的比較研究，狗的表現似乎優于電子鼻，在7項癌癥的嗅診研究中，電子鼻的中位敏感性和特異性分別只有75%和92%[5]。

從某種角度來看，動物嗅診的精確性，超過了其他幾個標準的診斷方法[4]。但遺憾的是，這些研究缺乏獨立的后續追蹤研究。人體氣味具有明確的個體特異性，警犬偵測氣味作為法律證據，見于《刑事訴訟法》第五十條：(七)勘驗、檢查、辨認、偵查實驗等筆錄。在我國，警犬訓導員是氣味鑒定的鑒定人，是刑事技術人員，具備進行氣味鑒定的專業知識和資格。警犬是經過專業訓練的合格鑒定犬，具備進行氣味鑒定的作業能力和資格，而且，我國的警犬技術工作作為刑事技術工作的一種技術手段，具備氣味鑒定的組織形式。

3.3 科技推動嗅診發展

20世紀60年代末，西方學者提出，鑒于宿主罹患感染性疾病、代謝性疾病以及惡性腫瘤后，疾病發展過程中，機體代謝發生變化，其產生新的代謝產物，氣味散發到空氣中，產生的不同氣味，可以用氣相色譜分析法(gas chromatographic method，GC)進行分析，以作為診斷依據之一[10]。這項技術已經在許多領域普遍開展。但是由于機器昂貴，操作繁瑣，一時難以在臨床普遍開展。但電子鼻作為臨床嗅診儀器，應運而生[5]。

1982年，英國沃里克大學嗅覺研究小組(Warwick Olfactory Research Group)在《自然》雜志上刊登了模擬哺乳動物鼻子嗅覺感受器的裝置，電子鼻(electronic nose)或說人工鼻由此登場。這臺設備，按照哺乳動物嗅覺系統的兩個基本特性,設置了三個半導體傳感器，只需要對已知氣味的傳感器所獲得的信號比率進行分析，即可以分辨不同的氣味。研究證明，這種電子鼻可以精細地辨別工業生產中的香料、香水和氣味[11]。如今，工業生產和安保檢測中的電子鼻應用，已經相當普及。

嗅診在幽門螺旋桿菌的檢測中大放光芒。檢測幽門螺旋桿菌必須經過胃鏡取樣，相當麻煩，也給病人帶來不必要的痛苦。20世紀90年代，采用氣體同位素比值質譜儀測定病人呼氣中的CO2的千分差值，以檢測幽門螺旋桿菌的方法，開始得到重視[12]。這是嗅診現代化技術在臨床應用的一個重要里程碑。近30年來，這一檢測成為診斷幽門螺旋桿菌感染的最流行、準確和通用的非侵入性測試[13]。學者們指出，電子鼻帶來的嗅診技術，有可能徹底改變診斷程序[14]。

2010年，英國的耳鼻喉科醫生用電子鼻對急性、慢性鼻竇炎，慢性化膿性中耳炎、外耳炎、鼻前庭炎等常見耳鼻咽喉疾病進行了準確診斷。并成功地鑒定了假單胞菌和葡萄球菌是產生于生物膜上還是產生于非生物膜上。如此精確，可能就連狗的鼻子也達不到這個程度。專家給出結論是，電子鼻技術在耳鼻喉科疾病的快速、無創、床邊診斷方面具有巨大的潛力[15]。

4 電子鼻的臨床應用前景

電子鼻臨床應用，主要是通過檢測揮發性有機化合物(volatile organic compounds，VOCs)以進行分析診斷。這一識別，不是檢測單一的化學物質，而是收集樣品中揮發性有機化合物的氣味分子，進行分析比對，產生所謂的“氣味指紋”，從而得出結論，與人類的鼻子相當。有研究表明電子鼻能夠區分正常人和患有炎癥性腸病或糖尿病的人(分離率為97%)。這種非侵入性手段在臨床醫學上有著廣泛應用的可能[16]。

截止到2014年，有學者檢索了Medline和PubMed數據庫所有關于氣體和揮發性有機化合物檢測發表的文獻。包括電子鼻和離子遷移率譜，以及諸如氣相色譜-質譜儀這類可以應用于醫學-胃腸病學領域，檢測揮發性化合物等生物標志物的研究。得到的結果是，電子鼻和離子遷移率譜儀器在鑒別炎癥性腸病、膽汁酸腹瀉、結腸癌和對照組之間具有75%～92%的敏感性和特異性。對于肺部疾病，在鑒別肺部惡性腫瘤、肺炎和阻塞性氣道疾病方面的敏感性和特異性均超過90%。當氣相色譜-質譜儀結合電子鼻時，其敏感性和準確度可以達到：糖尿病92%和膀胱癌90%。結論為對VOCs的精準、可重復性檢測，快速診斷的儀器將是當今臨床醫生可望達到的目標[17]。嗅診的儀器研究，最早在英國和德國開始，后來法國、荷蘭等國家也陸續跟上，且結論一致[18-19]。

必須注意的是，電子鼻能否與動物的嗅覺能力相匹配。例如，狗可以嗅出VOCs的平均濃度不到百萬分之0.001[20]， 而電子鼻的閾值是百萬分之0.1到5之間，即0.1ppm～5ppm[21]。就像動物的嗅覺不一，電子鼻也具有不同類型，以對應不同的揮發物。相比之下，人類的嗅覺對于不同的物質，閾值介于0ppm～80ppm。例如，氨被人類嗅出，必須達到50ppm。很多動物的嗅覺閾值，比人和電子鼻敏感100倍，說明電子計算機技術的提高，還有巨大的空間[22]。

但是，真正的嗅診不僅僅是對消化道、呼吸道以及排泄道的氣味分辨，來自汗液和皮脂中的氣味化合物，不僅能夠因病態而產生異樣的氣味，可供臨床診斷參考；在正常情況下，不同的人群或個體也具有不同的氣味特征。如男、女性的氣味不同，不同種族的氣味不同。最新的研究將這些不同指向基因的不同[23]。

5 嗅診復興的意義與前景

嗅診是一種古老的臨床診斷方法，但是傳承下來的文字，僅僅只言片語。傳統中醫尤其沒有系統的傳承。現代中醫教材的嗅診內容，更多的是借用，且與聞診混淆。厘清嗅診的源頭、傳承與理論，對嗅診發展十分重要。

現代醫學也只是在近三十年才開始用現代化高科技手段來實現嗅診的檢測。其檢測的無創性及經濟性，加之當前還未被普遍認識的精準性，為嗅診的研究帶來極為廣闊的前景。嗅診現代化研究之所以必將飛躍發展，不僅是上述電子鼻的高技術的產業化，更重要的是，對嗅覺研究的基礎已經上升到了基因的水平。

人體能夠分辨和記憶大約1萬種不同的氣味，但人具有這種能力的基本原理是什么？諾貝爾基金會于2004年將當年的諾貝爾生理學或醫學獎授予兩名美國科學家Richard Axel和Linda B.Buck，以表彰兩人在氣味受體和嗅覺系統組織方式研究中作出的貢獻。

兩位美國學者于1991年發表論文，宣布他們發現了包括約1 000種不同基因的基因大家族，以及這些基因對應著的相同數目的氣味受體種類。之后兩人各自獨立研究，從分子層面到細胞組織層面清楚地闡明了嗅覺系統的工作原理。他們發現人的鼻腔細胞膜上分布著不同氣味受體。人體基因總數中3%，即大約1 000個基因用于對氣味受體細胞膜進行編碼，以區分不同的氣味。而這些細胞與人體大腦有直接聯系。氣味受體被氣味分子激活后，氣味受體細胞就會產生電信號，傳輸到大腦特定區域，進而傳至大腦其他區域，結合成特定模式。由此，人體能有意識地感受到丁香花等香味，并在另一個時候想起這種氣味[24]。兩位科學家還發現，每個氣味受體細胞會對有限的幾種相關分子做出反應。絕大多數氣味都由多種氣味分子組成，其中每種氣味分子會激活相應的多個氣味受體，進而向大腦其他區域傳遞并組合成一定的氣味模式。盡管氣味受體只有大約1 000種，但它們可以產生大量的組合，形成大量氣味模式，這是人們能夠辨別和記憶大約1萬種不同氣味的基礎[24]。

諾貝爾基金會在頒獎聲明中說，人類嗅覺幫助我們“確定美好事物。一瓶葡萄佳釀或是一枚野生草莓將激活所有嗅覺因子”。不僅如此，嗅覺還將幫助人類盡早發現疾病。在人類對嗅覺的研究有了更現代化的結論后，古老的嗅診勢將復興，成為臨床醫學的最前沿領域，為人類帶來極大的福祉。

2020年6月，英國研究人員利用智能手術設備和快速揮發電離質譜，在手術中和活檢時采樣收集基于血脂成分的揮發性有機氣味，非常精準地區分癌組織和非癌組織。該技術超越組織的模式水平識別，揭示潛在的獨特代謝特征的生物學機制，確定哪些病人將從給定治療中受益，其潛力尚有待探索。該研究并揭示激活的PI3K信號在調節花生四烯酸代謝中的重要作用，提出藥物和膳食控制相結合的癌癥治療方法[25]。這些代表科學最前沿的研究，提示了古老的嗅診正在以現代醫學最前沿的高技術形式復興。并給臨床診斷帶來更新、更早期、更無創的新技術。