糖尿病性骨質疏松癥的臨床診斷方法探討

葉紫夢瑋 戴璇 劉亞鴿 朱如愿 王麗麗 張東偉*

1.北京中醫藥大學中醫學院糖尿病研究中心，北京 100029

2.北京中醫藥大學中藥學院中藥藥理系，北京 102488

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種發病率和致殘率極高的慢性代謝性疾病。長期高血糖刺激可能會使骨組織正常的鈣磷代謝發生紊亂，引起骨重塑受阻以及骨微結構受損，最終可能導致DM患者骨質量的降低和骨折風險的增加[1]。越來越多的證據表明，DM是發生骨質疏松癥(osteoporosis，OP)的獨立危險因素[2]，糖尿病性骨質疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)已經成為DM的嚴重并發癥之一。臨床流行病學研究表明，與一般人群相比，DM患者中有1/2～2/3伴有骨強度降低[3]，同時并發OP的達到50%以上[4]。此外，DM患者發生脆性骨折的風險也比健康人群高出47%～62%[5]，且隨著年齡的升高其發病率呈持續增高趨勢。這嚴重影響了DM患者的生活質量，并給患者自身和社會發展帶來了巨大的經濟負擔。

1 DOP臨床表現

DOP兼有DM和OP兩方面特點，是一種以高血糖癥、高胰島素血癥、骨量減少、骨轉換率降低、骨脆性增加為特征的全身性骨代謝疾病[6]。DOP患者常見的臨床癥狀有：(1)微血管或大血管病變。如冠心病、高血壓、腦血管病、外周動脈疾病以及糖尿病性腎病、神經性病變、視網膜病變等，其病理表現為血管的收縮舒張功能降低、血管鈣化(血管壁僵硬)以及血管形成減少等[7]；(2)肌肉骨骼疼痛。該癥狀常見于背部、膝蓋、髖部和下肢部。此外，血糖調節不佳而導致的維生素D缺乏以及骨基質中晚期糖基化終產物(AGEs)的大量積累也可能會引起肌肉骨骼疼痛[8]；(3)骨骼畸形。如身軀縮短、彎腰駝背、X/O型腿、雞胸等[9]；(4)脆性骨折。DM患者的骨折風險增高，常見的骨折發生部位有腰椎、髖骨、上臂、踝骨、腕部、椎骨、肋骨等[10-11]。

2 DM誘發骨質量降低的主要病因

骨質量主要包括骨幾何結構、物質材料、生物力學性能以及骨量[骨密度(bone mineral density，BMD)]等特性，而這些特性主要由骨轉換速率、骨微損傷的積累及其修復功能、膠原纖維的排布、骨礦化程度、葡萄糖穩態、胰島素敏感性等因素共同決定。

研究表明，DM可能從以下幾方面誘發骨質量降低：(1)氧化應激。高血糖癥誘導產生的氧化應激是DM及其并發癥發生發展的主要病因之一，其可通過刺激相關分子通路而導致胰島素分泌減少或胰島素抵抗增加[12]。研究證實，胰島素信號傳導在骨重塑的維持、膠原蛋白的形成以及成骨細胞的分化中起關鍵作用，這是因為骨骼是胰島素的重要靶組織，其中成骨細胞和破骨細胞表面分布有多個胰島素受體[13]。(2)糖代謝異常。糖代謝是骨重塑的主要能量來源之一，DM患者血糖長期調節不佳可能會抑制胰島素信號傳導，從而影響骨骼的新陳代謝活動，導致積累在骨內部的微損傷得不到及時修復。(3)晚期糖基化終產物(AGEs)的過度積累。高血糖癥可能通過非酶促反應誘導骨基質中積累大量的AGEs。研究表明，AGEs對骨質量具有負面影響，其可引起膠原纖維排列絮亂，導致骨脆性增加。此外，AGEs還能促使成骨細胞凋亡，或與成骨細胞表面的RAGE(AGEs受體)結合來抑制成骨細胞活化，導致骨形成減少[7]。(4)骨骼肌代謝異常。骨骼肌屬于胰島素敏感組織，是機體消耗葡萄糖的主要部位。高血糖會降低肌肉對胰島素的敏感性，使葡萄糖轉運體4(GLUT4)轉運葡萄糖的能力降低。因此，胰島素抵抗型的DM患者極易發生肌肉萎縮或肌肉減少癥，并出現肌無力現象，最終導致患者的運動能力下降、跌倒風險增加[14]。(5)部分降糖藥物的不良反應。部分治療DM的藥物有助于防治DOP，但還有些降糖藥物會干擾正常骨代謝。例如，噻唑烷二酮類藥物屬于T2DM的胰島素增敏劑，患者長期服用此藥會抑制成骨細胞分化并使骨髓中積累大量的脂肪，從而導致骨質流失嚴重和骨折風險增加；鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT2I)的長期服用，可能會導致DM患者的糖尿過多而影響患者體內的鈣磷平衡，同時使尿鈣排泄增加并降低骨量；長期使用胰島素療法會增加低血糖風險，而低血糖與DM患者的跌倒頻率呈正相關[13，15-16]。(6)微血管并發癥。研究表明，骨骼的血管系統對于骨重塑、發育以及骨折愈合至關重要。DM誘發的視網膜病變、神經性病變等微血管疾病，可能導致血管鈣化而影響血液在骨骼中的正常流動，從而減少骨形成并進一步降低骨量[7]。因此，正確認識DOP的病理機制以及降糖藥物的不良反應，將有助于DOP的臨床診治和患者骨折風險的預測。

3 DOP臨床診斷方法

骨質量是評估DM患者骨健康狀況的綜合性指標。臨床應重點檢查DM患者的骨質量，這不僅能提高DOP的確診率、預測DM患者的骨折風險，還能有效監測治療DOP藥物對骨代謝的影響。目前，臨床常采用以下檢測方法對DM患者的骨質量進行綜合分析。

3.1 BMD檢測

一般認為，BMD是診斷OP、評估骨折風險和監測藥物治療效果的“金指標”，其通常利用雙能X線骨密度儀(DXA)測量。DXA是一種普遍用于臨床的無創性的二維投影技術，其優點在于可通過分析骨組織外側圖像來評估骨量。與其他影像學方法相比，DXA檢測價格低廉、耗時短、輻射量少相對安全，可以測量腰椎、髖部、手臂等身體各個部位的BMD。其缺點在于DXA評估的是二維掃描區域內的面積骨密度(aBMD)，而aBMD無法反映復雜的3D骨特征[17-18]。

盡管BMD是臨床評估骨質量的重要工具，但其并不能準確反映DM患者的骨健康狀況。例如，T1DM患者的腰椎、脊柱、髖部乃至全身的BMD均有不同程度的降低，這是因為T1DM多發生于兒童或青少年時期，胰島β細胞先天發育不良引起的慢性高血糖癥阻滯了骨骼的發育[19]。因此，T1DM患者通常具有較低的骨形成率，其成年期的骨量峰值偏低。所以，BMD可以評估T1DM患者的骨健康狀況。但有資料顯示，T1DM患者發生脆性骨折的風險遠高于DXA法預測的風險值，如絕經后的T1DM患者的髖部骨折風險增加了12倍，而T1DM男性也顯示出較高的非椎骨和髖部骨折風險[20-21]。這說明較低的BMD不能完全解釋T1DM骨折風險增加的原因。對于T2DM患者，其骨折風險增加的潛在病理機制要比T1DM復雜的多。研究顯示，T2DM患者的股骨頸、腰椎、髖部、脊椎等處的BMD較高，但這些部位的骨折風險卻顯著增加[1]。這說明臨床需要結合骨質量的其他指標，綜合評判DM患者的骨折風險。

3.2 骨折風險評估工具

骨折風險評估工具(fracture risk assessment tool，FRAX)是一種廣泛用于臨床的骨折風險評估工具，它根據臨床風險因素(CRF)來預測患者10年間發生髖部骨折或骨質疏松性骨折的概率[22]。 BMD是FRAX評分中的主要變量，FRAX可在有/無BMD的情況下預測患者的骨折風險，但研究發現，BMD可能會削弱FRAX的預測值。例如，無BMD參與的FRAX評分在T1DM患者中較高，其與T1DM患者實際發生骨折的幾率相近，而有BMD參與的FRAX評分卻嚴重低估T1DM發生骨折的幾率，這說明無BMD的FRAX能夠很好地預測T1DM患者的骨折風險。資料還顯示，T2DM人群的實際骨折率也要高于FRAX的預測值，這可能是因為T2DM患者具有較高的BMD，并且T2DM的相關參數并未納入FRAX評分中。此外，FRAX也不能準確評估患有微血管病變的DM患者的骨折風險[23]。

3.3 骨小梁評分

骨小梁評分(trabecular bone score，TBS)是臨床評估骨質量的新方法，它利用DXA設備上的TBSiNsight?軟件測量所得，是一種基于腰椎上的DXA圖像來評估骨微結構變化的新技術。TBS雖然不能直接測量骨微結構，但卻能反映骨小梁的數量、連接密度以及間距之類的3D骨特征。更重要的是，TBS是FRAX的“修飾器”，它可以區分BMD相同但骨小梁結構存在差異的兩個3D骨微體系[24]。因此，在DM研究中，TBS可以獨立于BMD來預測DM患者的骨折風險。例如，TBS與糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、空腹胰島素呈顯著負相關，不同性別的DM患者腰椎處的BMD較高，但這些患者的TBS卻顯著降低[25]。此外，T2DM患者的血清或尿液中的戊糖苷(AGEs之一)含量與椎體骨折風險呈正相關，而TBS與戊糖苷水平呈顯著負相關。這說明戊糖苷損傷了骨微結構，還表明這種微結構的受損程度可以通過TBS來預估[26]。一般情況下，高TBS值表示抗斷裂性能強的骨小梁結構，而低TBS值是骨質受損或骨折風險較高的標志。因此，TBS似乎比BMD更有助于評估DM患者的骨質量。

TBS是一種非侵入式且獨立于BMD和FRAX的評估工具，其與BMD或FRAX結合都能提高臨床篩查的準確性。研究顯示，腰椎、椎骨、髖部以及股骨等骨折風險較高處的TBS能較為準確地反映骨質量情況，但DM與TBS的關系在骨骼的各個區域可能有所不同[25]。

3.4 高分辨率外周骨定量CT

同QCT、pQCT一樣，高分辨外周骨定量CT(high-resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT)也可評估體積骨密度(vBMD)和骨幾何形狀。雖然HR-pQCT的輻射量約為3 μSv，比前兩者低好幾個數量級[27]，但是它的分辨率極高，可區分皮質和骨小梁區室的特定微結構。此外，HR-pQCT還能量化小梁和皮質區室的相關參數，如骨小梁數量、厚度以及皮質孔隙率和皮質厚度等[17]。HR-pQCT具有一定的臨床適用性，它可以反映DM患者的骨微結構缺損情況。例如，DM患者具有較低的皮質vBMD和較高的皮質空隙率，且有微血管并發癥的DM患者的皮質缺陷更加明顯。有骨折史的T2DM患者，其中皮層和骨膜層處的皮質孔隙率更高。此外，與T2DM患者相比，T1DM患者皮質孔隙率的增加趨勢顯著上升，并且T1DM導致骨小梁厚度、間距以及骨體積分數BV/TV減小的幅度也遠大于T2DM患者，這也部分解釋T1DM的骨折風險顯著高于T2DM的原因[28-29]。

HR-pQCT作為評估骨質量最準確的“非侵入性骨活檢”掃描技術，它可以檢測到DXA無法測得的骨內部結構變化，為臨床篩查DOP患者提供一種新手段。與TBS一樣，HR-pQCT也是獨立于DXA和FRAX的預測技術，但它能對骨微結構進行三維重建。此外，HR-pQCT圖像的有限元分析(FEA)可以評估骨骼在不同應力條件下的力學性能。但是，HR-pQCT的測量范圍只限于外圍骨骼，如橈骨遠端和脛骨等部位，并不能全方位評估各個骨骼區域[17]。

3.5 沖擊微壓痕

骨骼的機械性能是決定骨骼抗斷裂能力的重要因素，但大多數評估技術是創傷性的，不適用于臨床實踐。近年來，市場新開發出一種快速、微創性的評估方法——沖擊微壓痕(impact microindentation，IMI)，其相對安全，并能直接測量DXA無法捕獲的皮質骨的特性[30]。IMI利用手持式微型壓頭(OsteoProbe)測量骨微壓痕距離，其結果用骨材料強度指數(BMSi)表示。BMSi降低，提示骨骼抵抗微裂紋擴展的能力較弱，微損傷累積較多，斷裂敏感性增加。研究顯示，BMSi與HbA1c呈負相關[26]，不同性別T2DM患者的BMSi值顯著降低，但其BMD卻接近正常水平。這說明BMSi比BMD更適合評價T2DM患者的骨折風險[31]。目前，BMSi在T1DM中的應用較少，且絕經前T1DM患者的BMSi或BMD均接近正常水平[32]。因此，IMI在評估T1DM患者骨質量方面還有待于進一步研究。

3.6 骨組織形態計量學

骨組織形態計量學是評估骨重塑動態變化的“金指標”[33]，其以雙四環素為熒光標記物來直接檢測類骨質厚度、成骨細胞表面積、骨轉換率、礦化沉積率(MAR)、礦化滯后時間(Mlt)、礦化表面以及骨小梁參數等[34]。與DXA、HR-pQCT等成像技術相比，臨床利用骨組織形態計量學檢測的參數更能準確反映DM患者的骨質量受損情況。研究表明，骨轉換失衡會導致骨骼礦化不足或礦鹽含量過高，并增加骨內部微損傷的積累，導致OP的風險增加[35]。而骨組織形態計量學測得的相對骨形成率BFR/BS(骨形成率除以表面參照物)是骨轉換率的最佳估計值之一[29]，其可反映T2DM患者松質骨以及內皮質等處的骨質流失情況，有助于DOP的診斷。但是，這些參數值在T1DM患者中沒有明顯差異，這可能與受試者的數量、年齡、病程、有無DM并發癥等因素有關[34]。另外，骨組織形態計量學還能評估藥物的預后療效，有助于臨床及時調整治療策略[36]。遺憾的是，骨組織形態計量學屬于侵入性的骨活檢技術，存在一定的風險，不能廣泛用于臨床實踐，目前主要用于學術研究。

3.7 傅里葉變換紅外光譜

傅里葉變換紅外光譜(fourier transform infrared spectroscopy，FTIR)是首批用于表征骨材料特性的新興振動光譜技術，它能分析多個骨骼層次，并區分和量化異質骨組織的成分。FTIR光譜不僅能揭示骨骼的礦物質/基質比、礦物質結晶度、膠原成熟度、碳酸鹽/磷酸鹽比等與骨骼機械特性有關的骨材料參數，還能及時監測這些骨材料成分在年齡、疾病以及藥物作用下發生的變化[37]。

研究表明，糖基化程度、礦物質結晶度以及其他參數的高低可反映DM患者的骨骼脆性。FTIR成像顯示，DM患者骨基質中的膠原蛋白成熟度、糖基化程度以及礦物質結晶度等均有增加趨勢[38]。因此，這些參數有助于解釋DM引起骨骼脆弱的原因并預測DM患者的骨折風險。

FTIR光譜屬于一種侵入性的骨活檢技術，研究者在利用FTIR分析骨基質時，需要將其脫水制成骨粉，并包埋切成薄組織片(約2 μm)才能進行觀察。因此，這種技術不僅具有一定的風險，而且步驟繁瑣、耗時較長、參考標準不可靠，所以目前FTIR光譜技術并不適合作為常規的臨床篩查工具[39]。

4 結論與展望

總之，臨床在診斷DM人群是否同時發生OP時，必須要結合DM患者的骨質量進行綜合判斷。DXA測定的BMD是反映骨質量的指標之一，但其嚴重低估了DM患者的骨折風險。臨床需要考慮患者骨骼結構、材料、機械性能等因素，同時結合TBS、HR-pQCT、IMI等骨質量檢測技術來提高DOP的確診率(圖1)。但是，臨床診斷DOP需考慮到以下幾方面因素：(1)DOP疾病的特殊性。DOP是一種繼發性的代謝骨病，盡管T1DM和T2DM均會誘導OP和脆性骨折，但是這兩種疾病導致骨質量發生病理改變的機制不同。(2)診斷技術的局限性。現階段，一些診斷技術不太可能被廣泛用于常規的臨床檢測，這可能是因為它們并不包含所有DM相關的變量參數。因此，臨床醫學工作者可以嘗試將空腹血糖含量、空腹胰島素含量、HbA1c水平、胰島素抵抗指數、AGEs含量、激素水平以及DM患者的年齡、性別、身體質量指數、病程、慢性病史、骨折史、有無相關并發癥、藥物治療史等與骨質量評價指標相結合，綜合判斷DM患者的骨折風險。

圖1 DOP診斷方法簡介Fig.1 Brief introduction of DOP diagnosis methods

此外，骨組織形態計量學、FTIR等骨活檢技術具有一定的創傷性，目前多用于基礎研究。但是，這些技術的檢測指標不僅可以反映DM患者的骨量信息，還可以實時監測骨骼在氧化應激、糖基化反應等條件下的動態變化，這有助于及時判斷DM患者的骨代謝失衡情況，并解釋高血糖引起的骨脆性增加的原因。因此，研究者還需要對這些技術進行改良以降低其對患者的傷害。

在評估檢測技術的安全性和實用性的同時，臨床工作者還需要考慮到技術的經濟性。一般來說，選擇分辨率高、精密度高和特異性強的檢測技術進行骨質量檢查時，患者需要支付相對高昂的費用，這可能會導致其放棄檢查。但是，如果選擇成本低廉的檢測技術，患者可能會得到不準確的結果。因此，為了讓更多的DM人群及時檢查骨質量，臨床工作者還需進一步探索出價格實惠的檢測方法。