RDW TGF-β1 FIB與創傷性腦損傷后腦積水患者術后神經功能缺損的關系及預測預后的ROC分析

張愛軍 魯友明 陳 鑫 袁 磊 鄒冬冬

上海市第六人民醫院，上海 200233

腦積水是創傷性腦損傷常見的一種繼發性損害，以腦脊液吸收障礙、循環受阻、腦室擴張、蛛網膜下腔擴張等為主要病理表現，可引起頭痛、共濟失調、進行性自主語言及軀體活動減少、腦萎縮等，影響患者神經功能，導致患者殘疾，甚至植物生存、死亡［1］。腦室-腹腔分流術是在顱骨鉆孔，然后將專用腦室引流管通過顱骨鉆孔置入腦室，放置于皮下，是治療創傷性腦損傷后腦積水的一種策略，通過可調控的分流管調控引流量，將腦室內過多的腦脊液分流至腹腔腹膜部位而被吸收，有助于保護神經功能，改善患者預后。但臨床發現，即使是臨床資料相似患者，接受腦室-腹腔分流術后，分流效果、神經功能缺損改善及預后情況不盡相同，提示其他因素參與了病情進展。因此，對此進行深入研究，早期預測患者預后意義重大［2-3］。

紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細胞大小的參數，高水平RDW是急性腦卒中患者功能預后不良的獨立危險因素，且RDW水平較高患者，不良預后風險較高，可能與神經系統疾病患者預后有關［4］。轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）具有調節細胞生長、分化、凋亡作用，是轉化生長因子β超家族的多肽成員，在嚴重創傷性腦損傷患者中水平明顯升高，可影響患者預后效果［5］。纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）參與機體凝血和止血過程，由凝血過程中凝血酶切除血纖蛋白原中的血纖肽A和B而形成，FIB高水平時，機體趨于高凝狀態。吳嬋姬等［6］報道，FIB與腦梗死與腦出血發生有關，并能進一步影響患者預后。而RDW、TGF-β1、FIB是否與創傷性腦損傷后腦積水患者腦室-腹腔分流術后神經功能缺損、預后有關目前尚不明確。本研究通過動態觀察腦室-腹腔分流術后不同預后患者RDW、TGF-β1、FIB水平，分析各指標與神經功能缺損、預后的關系，并闡明不同時間點各指標對預后的預測價值，以期為臨床評估患者神經功能、預后預測等提供參考。

1 對象和方法

1.1研究對象選取2016-10—2020-06上海市第六人民醫院收治的108例創傷性腦損傷后腦積水患者為研究對象。（1）納入標準：①符合創傷性腦損傷后腦積水診斷標準［7］；②擬行腦室-腹腔分流術者。（2）排除標準：①受傷前有神經系統疾病史者；②血液系統疾病者；③既往有肢體功能障礙者；④合并急性感染類疾病者。本研究獲得醫院倫理委員會審核通過，患者家屬充分知情，自愿簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 腦室-腹腔分流術：手術指征［7］：（1）腦脊液釋放試驗，釋放30～50 mL腦脊液，患者臨床癥狀體征緩解；（2）患者腦室進行性擴大，并同步出現意識改變、尿失禁、癲癇、肌張力障礙等；（3）腦脊液釋放試驗陰性，影像學檢查提示腦室進行性擴大，家屬治療愿望積極。納入患者至少符合以上之一，均行腦室-腹腔分流術。全麻，應用可調壓的腦室-腹腔分流管，自三角部或側腦室額角穿刺，連接調節閥門和分流管，經皮下隧道引流至腹腔肝臟膈面，術后參考患者臨床表現和腦室變化調節分流閥壓力。

1.2.2 神經功能缺損、預后評估：采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）［8］評估患者神經功能缺損情況，根據3個月內格拉斯哥預后量表（Glasgow outcome scale，GOS）評分［9］評估預后，1～3分為預后不良，4～5分為預后良好。

1.2.3 檢測指標：于術前、術后1周、術后2周分別采集外周靜脈血5 mL，應用全自動生化分析儀（日本Sysmex公司XE-5000）檢測RDW水平，應用免疫比濁法檢測FIB水平，試劑盒購于北京世紀沃德公司；在以上各時間點留取引流出的腦脊液標本5 mL，1 000 r/min離心10 min后取上清，應用酶聯免疫吸附法檢測TGF-β1水平。

1.3觀察指標（1）統計手術及隨訪情況。（2）比較2組年齡、性別、體重指數、確診腦積水至分流術時間、血脂異常、糖尿病、心臟病、高血壓、飲酒史、吸煙史、受傷原因、腦積水嚴重程度、術后并發癥、分流術后顱骨修補情況。（3）比較2組RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS評分。（4）分析RDW、TGF-β1、FIB與NIHSS評分的關系。（5）分析預后的相關影響因素。（6）分析RDW、TGF-β1、FIB預測的預后價值。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0處理數據，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態布，以均數±標準差（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗，計數資料用率（%）表示，應用χ2檢驗，采用Pearson分析RDW、TGF-β1、FIB與NIHSS評分的關系，采用多因素Logistic回歸方程分析預后的相關影響因素，采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）及ROC下面積（area under the curve，AUC）分析各指標預測預后的價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 手術及隨訪情況108例創傷性腦損傷后腦積水患者均成功實施腦室-腹腔分流術，其中4例（3.70%）術后1周內出現并發癥，包含1例（0.93%）分流管感染，3例（2.78%）分流管堵塞，予以再次分流。隨訪3個月，1例家屬強烈要求放棄治療失訪，107例獲訪患者中，GOS評分1分3例，2分6例，3分28例，4分45例，5分25例。

2.2 2組基線資料比較2組年齡、性別、體重指數、確診腦積水至分流術時間、血脂異常、糖尿病、心臟病、高血壓、飲酒史、吸煙史、受傷原因、術后并發癥、分流術后顱骨修補情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不良組與良好組腦積水嚴重程度分布比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.3 2組RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS評分比較良好組術后1周、術后2周RDW、TGF-β1、NIHSS評分低于術前（P＜0.05）；良好組術后1周、術后2周FIB與術前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不良組術后1周、術后2周RDW、NIHSS評分與術前比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不良組術后1周、術后2周TGF-β1高于術前（P＜0.05）。2組術前RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不良組術后1周、術后2周RDW、TGF-β1、?FIB、NIHSS評分高于良好組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS評分比較（±s）Table 2 Comparison of RDW，TGF-β1，FIB and NIHSS scores between the two groups（±s）

表2 2組RDW、TGF-β1、FIB、NIHSS評分比較（±s）Table 2 Comparison of RDW，TGF-β1，FIB and NIHSS scores between the two groups（±s）

注：與本組術前比較，a P＜0.05

術后2周12.48±1.52 15.90±3.14a 7.602＜0.001 1864.72±725.54a 2804.66±791.36a 6.176＜0.001 3.28±0.47 4.34±0.60a 10.063＜0.001 6.03±1.87a 12.15±3.27 12.329＜0.001指標RDW/%組別良好組不良組t值P值良好組不良組t值P值良好組不良組t值P值良好組不良組t值P值n 70 37 TGF-β1（pg/mL）70 37 FIB（g/L）70 37 NIHSS評分（分）70 37術前16.28±2.89 15.79±3.03 0.820 0.414 2718.48±803.52 2698.05±789.67 0.126 0.900 3.25±0.51 3.36±0.49 1.075 0.285 11.98±3.25 13.05±3.17 1.634 0.105術后1周13.67±2.14 15.82±2.95a 4.321＜0.001 2204.19±692.37a 2735.24±815.60a 3.545 0.001 3.30±0.62 3.89±0.53a 4.914＜0.001 8.52±2.14a 12.87±3.40 8.105＜0.001

2.4 RDW、TGF-β1、FIB與NIHSS評分的關系以2組各指標作為源數據，應用Pearson進行相關性分析，結果顯示，術后1周RDW、TGF-β1、FIB與術后1周NIHSS評分呈正相關，術后2周RDW、TGF-β1、FIB與術后2周NIHSS評分呈正相關（P＜0.05）。見表3。

表3 RDW、TGF-β1、FIB與NIHSS評分關系Table 3 Relationship between RDW，TGF-β1，FIB and NIHSS score

2.5 預后影響因素Logistic回歸方程分析以預后情況作為因變量，RDW、TGF-β1、FIB為自變量，應用多因素Logistic回歸方程分析，結果顯示，將腦積水嚴重程度、NIHSS評分控制后，術后1周、術后2周RDW、TGF-β1、FIB仍與患者預后相關（P＜0.05）。見表4～5。

表4 Logistic回歸方程分析賦值Table 4 Logistic regression equation analysis and assignment

2.6 RDW、TGF-β1、FIB預測預后的ROC以不良組為陽性樣本，以良好組為陰性樣本，繪制各指標預測預后的ROC，結果顯示，術后1周RDW、TGF-β1、FIB預測預后的AUC為0.736、0.715、0.782（P＜0.05），術后2周RDW、TGF-β1、FIB預測預后的AUC為0.821、0.792、0.819（P＜0.05）；應用Logistic二元擬合回歸分析各指標聯合的ROC，結果顯示，術后1周、術后2周各指標聯合預測預后的AUC依次為0.897、0.942（P＜0.05）。見圖1～2、表6。

表6 ROC分析結果Table 6 ROC analysis results

圖1 術后1周各指標預測預后的ROCFigure 1 The ROC of each index predicting the prognosis 1 week after the operation

3 討論

創傷性腦損傷后腦積水以腦室擴張、腦脊液吸收障礙、腦脊液通路阻塞等主要特點，采用腦室-腹腔分流術后，以上特征能獲得不同程度緩解，從而改善神經功能缺損情況和預后。RDW可反映外周血紅細胞體積的異質性，若紅細胞體積大小均勻一致，則RDW水平在參考范圍內，若紅細胞體積大小不一致，差異較大，則RDW高于參考值［10-11］。既往研究［12-13］證實，RDW在膿毒癥、肺炎中與不良結果有關，但在創傷性腦損傷后腦積水腦室-腹腔分流術患者中報道鮮見。本研究發現，預后不良患者術后1周、術后2周RDW高于預后良好患者，與NIHSS評分呈正相關，且將腦積水嚴重程度控制后，RDW仍是預后的相關影響因素，證實RDW在神經功能缺損、預后中扮演重要角色。高水平RDW提示機體外周血中未成熟的網織紅細胞量增加，由于較差的變形性，可加速血小板聚集，呈現出較強的促栓能力［14］，使腦血流量減少，造成腦部缺氧缺血性損傷。高水平RDW表明機體處于炎癥狀態［15］，當炎癥介質達一定水平時，可對神經細胞造成炎性損傷，并會破壞內皮細胞和血腦屏障，誘發神經細胞凋亡，引起繼發性腦損傷。因此，檢測RDW能預測創傷性腦損傷后腦積水行腦

室-腹腔分流術患者的預后情況，當患者術后RDW水平較高時，應加強對患者病情的綜合監測和干預，警惕并預防不良預后的發生。

表5 預后影響因素的Logistic回歸方程分析Table 5 Logistic regression equation analysis of prognostic factors

圖2 術后2周各指標預測預后的ROCFigure 2 The ROC of each index predicting the prognosis 2 weeks after the operation

TGF-β1可調節機體炎癥反應，參與組織損傷后修復過程，生理狀態下幾乎不表達或僅少量表達［16-19］。腦室-腹腔分流術后腦脊液TGF-β1水平較高患者預后較TGF-β1低水平者差。本研究通過動態監測發現，術后1周、術后2周TGF-β1與均NIHSS評分呈正相關，是預后的相關影響因素。腦積水發生后，介導腦部炎癥反應，刺激TGF-β1的合成與分泌，一方面，TGF-β1對炎癥因子具有趨化作用，可加重腦部炎癥反應損傷；另一方面，TGF-β1可刺激細胞外基質表達，并沉積于腦脊液循環通路，通過抑制金屬基質蛋白酶途徑，阻礙細胞外基質的降解，使膠原纖維大量沉積，從而加重腦積水病情［20］。后續的ROC分析顯示，TGF-β1預測預后的價值隨著時間推移呈遞增趨勢，至術后2周時，TGF-β1預測預后的AUC達0.792，呈現一定的應用價值。

FIB是纖維蛋白的前體，主要在肝臟合成，具有凝血功能［21-23］。本研究顯示，預后不良患者術后1周、術后2周FIB高于預后良好患者，佐證了FIB在不良預后中所起的作用，且各時間點FIB與對應時間點NIHSS評分呈正相關，將腦積水嚴重程度、NIHSS評分控制后，術后1周、術后2周FIB仍與患者預后相關，說明FIB水平越高，患者神經功能缺損越嚴重，預后越差。近年來關于FIB影響腦梗死患者預后的報道較多，但在創傷性腦損傷后腦積水中研究較少，故尚未闡明其詳細機制。根據長期臨床工作經驗推測，發生創傷性腦損傷的腦積水患者，常受傷嚴重，凝血功能活躍，引起FIB升高，而患者血腦屏障被破壞，FIB的升高加重腦脊液循環的阻塞，所以可對患者預后造成不良影響，但受限于這一觀點的新穎性，以上推測仍需后續研究的進一步論證。本研究還發現，術后1周FIB預測不良預后的AUC為0.782，術后2周FIB預測不良預后的AUC為0.819，術后2周的預測價值更高，當FIB＞4.06 g/L時，預測不良預后的敏感度為62.16%，特異度為92.86%，能為臨床決策、干預提供客觀、量化的參考信息。另各時間點3個指標聯合預測預后的AUC較單一指標高，故建議條件允許時，可同時檢測RDW、TGF-β1、FIB，以進一步提高預測的可靠性。

RDW、TGF-β1、FIB與創傷性腦損傷后腦積水行腦室-腹腔分流術患者的神經功能缺損程度和預后有關，動態監測其水平變化可預測患者預后，為臨床提供有價值的參考信息。