A2DS2評分聯合游離三碘甲狀腺原氨酸預測卒中相關性肺炎的價值研究

姚陽陽，張夢，仝淑敏，蘇旖婕，馬聯勝

卒中分為缺血性卒中和出血性卒中，缺血性卒中更為常見，占所有卒中的87%［1］。卒中相關性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）是常見的卒中后并發癥，影響14%的卒中患者［2］，與卒中患者住院死亡率風險增加有關［3］，增加住院時間［4］，并且對醫療資源有相當大的經濟影響［5］。SAP的概念由HILKER等［6］于2003年首先提出，《卒中相關性肺炎診治中國專家共識（2019更新版）》［7］中仍然沿用英國SAP共識小組在2015年發表的共識，其將SAP定義為：非機械通氣的卒中患者在發病7 d內新出現的肺炎。A2DS2評分可用于識別卒中后高危患者，有利于對肺炎高危患者進行預防及早期護理。低三碘甲狀腺原氨酸（T3）綜合征（low T3syndrome，LT3S）主要表現為游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）降低，而甲狀腺素（T4）、促甲狀腺激素（TSH）基本無變化。LT3S已被證明是危重患者預后的準確預測因素［8］，可預測心力衰竭［9］、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）［10］和膿毒癥［11］的發生。本研究旨在探索FT3聯合A2DS2評分對缺血性卒中患者SAP的預測能力，為SAP患者的早期預防提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2019年山西醫科大學第一醫院神經內科收治的急性缺血性卒中（AIS）患者300例。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［12］；（2）癥狀出現7 d內入院；（3）入院后7 d內完成甲狀腺功能檢查。排除標準：（1）短暫性腦缺血發作；（2）已知甲狀腺疾病史，既往2個月內服用干擾甲狀腺功能的藥物；（3）入院前已發生肺部感染；（4）其他原因導致的吞咽困難；（5）入院后24 h內死亡或出院；（6）合并其他危重疾病。

1.2 方法

1.2.1 數據收集 記錄患者人口統計學特征，包括性別、年齡；既往疾病，包括高血壓、糖尿病、心房顫動、高脂血癥、吸煙史（吸煙定義為吸煙>1支/d，持續時間>1年）、飲酒史（飲酒定義為近3個月內飲酒量≥50 g/月）以及既往卒中史；臨床資料，包括入院時美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分，吞咽困難，是否溶栓、血管內治療、入住重癥監護病房（ICU）治療和梗死部位、卒中分型；入院7 d內甲狀腺激素水平〔FT3、游離甲狀腺素（FT4）、TSH〕以及A2DS2評分。入院后對所有患者進行心電圖檢查，并記錄心房顫動。吞咽功能評估采用洼田飲水試驗，Ⅲ級～Ⅴ級為吞咽困難。卒中分型依據TOAST分型分為：大動脈粥樣硬化、心源性栓塞、小動脈閉塞、其他明確原因、不明原因。入院后次日凌晨（空腹≥6 h）抽取肘靜脈血3 ml，采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白。記錄住院天數。

1.2.2 SAP診斷標準 SAP診斷符合《卒中相關性肺炎診治中國專家共識（2019更新版）》［7］的診斷標準。（1）至少符合以下標準中任意一項：①無其他明確原因出現發熱（體溫≥38 ℃）；②白細胞計數減少（≤4×109/L）或白細胞計數增多（≥10×109/L）；③年齡≥70歲，且無其他明確原因出現意識狀態改變；（2）并且至少符合以下標準中任意兩項：①新出現的膿痰，或24 h內出現痰液性狀改變或呼吸道分泌物增加或需吸痰次數增加；②新出現或加重的咳嗽或呼吸困難或呼吸急促（呼吸頻率>25次/min）；③肺部聽診發現啰音或爆裂音或支氣管呼吸音；④氣體交換障礙〔如低氧血癥（氧分壓/吸入氧濃度≤300%），需氧量增加〕。（3）至少2次胸部影像學檢查具有以下表現中任意一項（既往無心肺基礎疾病者，單次胸部影像學檢查具有以下表現中任意一項即可）：新出現或進展性的浸潤影、實變影或磨玻璃影。同時滿足以上（1）、（2）、（3）項，可診斷為SAP。患者根據是否發生SAP，分為SAP組和非SAP組。

1.2.3 A2DS2評分 A2DS2評分總分為10分，包括年齡、性別、心房顫動、NIHSS評分，見表1。

表1 A2DS2評分Table 1 A2DS2 score

2 結果

2.1 基線資料 SAP組43例（14.3%），非SAP組257例（85.7%）。兩組性別、高血壓所占比例、糖尿病所占比例、高脂血癥所占比例、吸煙所占比例、飲酒所占比例、糖化血紅蛋白、溶栓所占比例、入住ICU所占比例、FT4、TSH比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；SAP組年齡≥75歲、心房顫動、既往卒中史所占比例，入院時NIHSS評分，吞咽困難、血管內治療、低FT3所占比例，A2DS2評分均高于非SAP組，住院天數長于非SAP組，差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組梗死部位、卒中分型比較，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 SAP組和非SAP組人口統計學和基線資料比較Table 2 Comparison of demographic and baseline clinical data between SAP group and non-SAP group

2.2 多因素Logistic回歸分析 以是否發生SAP（賦值：是=1，否=0）為因變量，以上述P<0.1的變量為自變量（自變量賦值見表3）進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡≥75歲、心房顫動、入院時NIHSS評分、低FT3、A2DS2評分是SAP的獨立危險因素（P<0.05），見表4。

表3 AIS患者發生SAP影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表Table 3 Assignment table of variables possibly related to acute ischemic stroke-associated pneumonia included in multivariate Logistic regression analysis

表4 AIS患者發生SAP影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors of acute ischemic stroke-associated pneumonia

2.3 預測效能 A2DS2評分預測SAP的AUC為0.875〔95%CI（0.803，0.947）〕，最佳截斷值為4.5分，靈敏度和特異度分別為0.689和0.957。FT3預測SAP的AUC為0.874〔95%CI（0.744，0.903）〕，最佳截斷值為3.53 pmol/L，靈敏度和特異度分別為0.744和0.903。A2DS2評分聯合FT3預測SAP的AUC為0.932〔95%CI（0.883，0.980）〕，靈敏度和特異度分別為0.884和0.860（圖1、表5）。A2DS2評分聯合FT3的AUC分別高于 A2DS2評分（Z=2.159，P=0.03）、FT3（Z=2.392，P=0.02），差異均有統計學意義。A2DS2評分與FT3的AUC比較，差異無統計學意義（Z=0.038，P=0.90）。

表5 A2DS2評分、FT3及A2DS2評分聯合FT3預測AIS患者發生SAP的價值Table 5 Value of A2DS2 score，FT3 and A2DS2 score combined with FT3 in predicting acute ischemic stroke-associated pneumonia

圖1 A2DS2評分、FT3以及二者聯合預測SAP的ROC曲線分析Figure 1 ROC curve of A2DS2 score，FT3 and A2DS2 score combined with FT3 in predicting acute ischemic stroke-associated pneumonia

3 討論

國外流行病學調查數據顯示SAP發生率為7%～38%［13-16］，我國資料顯示缺血性卒中患者SAP發生率為11.4%～36.0%［17-18］。本研究結果顯示AIS患者SAP發生率為14.3%，與既往研究結果一致。本研究還發現低FT3是SAP的獨立危險因素，A2DS2評分聯合FT3顯示出了更好的預測能力（AUC=0.932）。

A2DS2評分是HOFFMANN 等［19］根據 15 335例缺血性卒中患者的一般資料制定的預測卒中后肺炎的有效工具，操作簡單，預測效能高［20］，但其內容均基于臨床癥狀，目前研究多數為A2DS2評分聯合降鈣素原、白介素（IL）6、中性粒細胞與淋巴細胞比值等炎性指標預測SAP，但炎性指標變化短期內波動幅度較大，FT3在短期內可維持在低水平，神經危重癥合并LT3S患者FT3下降的中位數為10.0（4.5，17.2）d［21］，心臟手術后FT3通常在術后第7天才恢復到基線水平［22］，所以FT3可以作為預測SAP的穩定指標。

血液中15%～20%的T3由甲狀腺分泌，80%的T3由血清T4在外周組織脫碘而來。FT3、FT4是實際進入靶細胞與受體結合發揮作用的激素物質，其正常值不受T4結合蛋白的影響，是反映甲狀腺功能的靈敏指標。LT3S是非甲狀腺疾病綜合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS）的一種類型，表現為總T3和FT3水平降低，T4和TSH水平正常。一項前瞻性研究對162例在ICU接受機械通氣的患者進行入院時FT3檢測，結果發現60%的患者合并低T3綜合征，低FT3組患者的住院死亡率較高（52%與19%）［23］。國內研究顯示腹腔感染患者LT3S的發生率高達82.5%，合并LT3S的患者疾病轉歸和預后較差［24］。SUDA等［25］研究表明低FT3水平可以預測卒中后感染。血清T3水平已被證明與感染性休克的死亡率有關［26］。以上研究表明，FT3在危重疾病和感染方面發揮作用，并且會導致更差的臨床轉歸和預后。

SAP患者易合并低FT3與以下機制有關：第一，卒中誘導的細胞免疫功能低下是卒中患者SAP發生的重要內在機制，急性卒中后機體為保護腦組織會釋放免疫調節遞質IL-1β、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6等細胞因子，產生免疫抑制，進而導致感染。這些細胞因子可以抑制5'-脫碘酶的活性［27-28］，導致T4向T3轉化減少。第二，SAP患者應激狀態下下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA）興奮，糖皮質激素（GC）分泌增加，GC可以抑制TSH和甲狀腺激素釋放激素（TRH）的分泌，以及阻礙T4轉化為有生物活性的T3。第三，T3降低可能為卒中患者發生SAP的誘發因素之一，T3是Ⅱ型肺泡細胞合成肺表面活性物質所必需的，T3直接刺激肺泡膜上的Na+泵，增加表面活性劑的產生，降低肺泡表面張力，增加肺順應性［29］。

對于甲狀腺激素治療LT3S是否有益仍存在爭議［30-32］。對神經危重癥患者的回顧性分析顯示，非激素替代療法組的總生存期明顯短于激素替代療法組（16.45個月與47.47個月，P=0.034），然而兩組之間死亡率風險沒有顯著差異〔HR=0.340，95%CI（0.099，1.172），P=0.087〕［21］。甲狀腺激素可直接作用于心血管系統，增加心排血量和提高心肌效率［33］，心臟疾病患者使用甲狀腺激素替代治療可能是有效的，目前還沒有隨機對照試驗發現甲狀腺激素治療在危重癥患者長期預后、降低死亡率等方面的有效性，但不可否認LT3S是各種危重疾病的一個有力預測指標。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為單中心和觀察性研究，其研究結果仍需要通過更大的多中心前瞻性試驗來驗證。第二，作者只檢測了入院時的甲狀腺激素水平，沒有動態監測FT3、FT4和TSH的變化。第三，本研究納入了三甲醫院的住院患者，可能導致選擇偏倚。第四，作者排除了由于各種原因未完成甲狀腺功能檢查的患者，這使結果的普遍性受到限制。

綜上所述，A2DS2評分聯合FT3對SAP的預測價值高，可以早期識別SAP患者。SAP患者合并LT3S是否受益于替代療法還有賴于對LT3S組織水平病理生理機制的進一步研究。

作者貢獻：姚陽陽進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，結果的分析與解釋，撰寫論文，進行論文的修訂；姚陽陽、張夢進行數據收集；姚陽陽、蘇旖婕進行數據整理；姚陽陽、張夢、仝淑敏進行統計學處理；姚陽陽、馬聯勝負責文章的質量控制及審校；馬聯勝對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。