血漿同型半胱氨酸與高血壓關(guān)系的回顧性隊列研究

王中蓉，木拉力別克·黑扎提，姚曉光，王 林，潘鳳瑜，楊志康，洪 靜，李南方

（1.石河子大學醫(yī)學院，新疆 石河子 832000；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院高血壓中心/新疆高血壓研究所/國家衛(wèi)生健康委高血壓診療研究重點實驗室，新疆 烏魯木齊 830001）

心血管疾病是中國致死致殘的首要原因[1]，高血壓是心血管疾病首要且可干預(yù)的危險因素[2]。我國≥18 歲人群中約有2.4 億高血壓患者[3]，35～75 歲的成年人中，更是近一半人口患有高血壓[4]。高血壓為社會帶來了嚴重的疾病負擔，因此更好地了解高血壓的可調(diào)節(jié)危險因素，及早進行干預(yù)，對減輕高血壓及其相關(guān)并發(fā)癥帶來的社會疾病負擔至關(guān)重要。研究認為，血漿同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）水平增高與高血壓有關(guān)，在我國大約75%的高血壓患者伴有高Hcy[5]。Hcy 作為高血壓發(fā)生的一種伴隨生物學標記物還是作為病因促進其發(fā)生發(fā)展，目前各研究結(jié)果并不一致。部分研究表明血漿Hcy 水平與血壓及高血壓患病率之間存在獨立相關(guān)性。Hcy 升高會導致收縮壓、舒張壓和高血壓患病率的增加[6]。另有研究顯示，在校正年齡、性別及其他危險因素后，基線Hcy 水平與高血壓發(fā)生及血壓進展無關(guān)[7]。而有研究利用孟德爾隨機化分析顯示Hcy 更有可能是作為一個伴隨的生物學標志物而不是導致血壓升高的原因[8]。基于此，本研究選擇2014 年我中心于新疆額敏縣通過多級分層隨機抽樣方法獲得的研究人群，對基線非高血壓人群隨訪5 年，以回顧性隊列研究的形式探討Hcy 與高血壓的關(guān)系，為高血壓防控提供科學的數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014 年1 月～12 月我中心于新疆額敏縣通過多級分層隨機抽樣法獲得的年齡≥15 歲人群，首先將額敏縣按照生產(chǎn)生活方式及經(jīng)濟來源劃分成城區(qū)、農(nóng)區(qū)和牧區(qū)，隨后利用簡單隨機抽樣的方法，分別隨機抽取2 個街區(qū)、2 個鄉(xiāng)鎮(zhèn)及2 個牧場，再此基礎(chǔ)上分別隨機選取2 個社區(qū)、2 個村莊、2 個牧業(yè)隊，根據(jù)政府家庭登記在冊的人員名單，從中隨機選擇一定數(shù)量的居民作為調(diào)查對象[9]。對2014 年非高血壓人群按照基線Hcy 濃度三分位分為T1（Hcy≤10.18 μmol/L）、T2（Hcy 在10.19～13.66 μmol/L）、T3（Hcy≥13.67 μmol/L）三組，從2016 年～2019 年，隨訪三組人群高血壓發(fā)生情況。納入標準：①年齡≥15 歲；②居住時間超過6 個月的常駐居民。排除標準：①腎功能不全、惡性貧血、惡性腫瘤患者、孕婦及在過去1 個月內(nèi)服用過抗驚厥藥物、抗結(jié)核藥物、避孕藥、多巴胺藥物及葉酸和/或維生素B12補充劑者；②基線調(diào)查時高血壓患者（收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg 和/或明確診斷高血壓服用降壓藥物者）；③既往心功能不全、心肌梗死病史；④基線Hcy 數(shù)據(jù)不完整者及一次均未隨訪成功者。最終納入1352 人。

1.2 方法

1.2.1 基線問卷調(diào)查及體格檢查 人口學特征（姓名、性別、年齡、民族、婚姻狀況）、社會經(jīng)濟學特征（文化程度）、生活方式（吸煙、飲酒）、個人疾病史及其家族史等基本信息已于2014 年由經(jīng)過培訓的專業(yè)調(diào)查人員使用規(guī)范化問卷完成收集。身高、體重、腰圍、血壓等體格測量信息也于基線調(diào)查時收集完成。

1.2.2 隨訪方法及指標 本研究的終點事件為新發(fā)高血壓。2016 年～2019 年每年利用現(xiàn)場調(diào)查的方式，對該人群進行血壓的測量及高血壓病史的收集。對于現(xiàn)場未隨訪成功者，以入戶、調(diào)取當?shù)蒯t(yī)院病歷系統(tǒng)、醫(yī)保局就診記錄的形式進行隨訪，對于以上方法失訪者利用電話隨訪并向家屬核對其有無死亡情況。血壓的測量遵循美國心臟協(xié)會推薦標準，血壓測量前30 min，要求所有參與者避免吸煙、飲酒、飲用含咖啡因飲料、濃茶及運動，休息至少5 min 后，取坐位裸露右上臂，由經(jīng)過專業(yè)培訓的護士統(tǒng)一使用歐姆龍HEMG1000 電子血壓計進行測量，共測3次，每次測量需間隔1 min，3 次血壓的平均值即為最終血壓值。

1.3 實驗室檢測 Hcy 和葉酸的測量分別采用酶循環(huán)法和化學發(fā)光法，使用存放在新疆高血壓研究所-80 ℃的凍存血，于2019 年完成測量[9]，其余生化指標如空腹血糖、血清肌酐及血脂譜，使用2014 年凍存在我中心研究所-80 ℃冰箱的血漿進行測量。由新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院檢驗科統(tǒng)一完成。

1.4 診斷標準 高血壓為收縮壓≥140 mmHg，和（或）舒張壓≥90 mmHg，和（或）自訴既往經(jīng)過內(nèi)科醫(yī)師明確診斷，近2 周服用降壓藥物者[10]。

1.5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)性分布的連續(xù)性變量使用（）表示，三組間比較使用單因素方差分析，兩兩組間比較使用LSD 法；非正態(tài)性分布連續(xù)性變量使用[M（P25，P75）]表示，三組間比較使用Kruskal-Wallis H 檢驗。計數(shù)資料使用（%）表示，比較行χ2檢驗進行。繪制累積KM 曲線比較三組高血壓發(fā)病風險，多因素COX 比例風險回歸探討Hcy 與高血壓的關(guān)系。檢驗水準設(shè)定為α=0.05，以雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 以基線Hcy 濃度三分位分成三組，T1 組458 人，T2 組444 人，T3 組450 人。與T1 組相比，T3 組年齡較大，基線收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)及血清肌酐水平較高，葉酸水平較低，男性、吸煙、飲酒、高血壓家族陽性者比例較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組一般資料比較[，M（P25，P75）]

表1 三組一般資料比較[，M（P25，P75）]

表1（續(xù)）

2.2 三組高血壓發(fā)生情況比較 中位隨訪4.8 年后，基線Hcy 濃度越高，高血壓發(fā)病風險越大（P＜0.05），見圖1。

圖1 Hcy 三分位高血壓發(fā)病風險比較

2.3 Hcy 與高血壓的多因素Cox 回歸分析 未校正任何混雜因素的情況下，T2 組高血壓發(fā)生風險是T1組的1.47 倍（95%CI：1.16～1.86），T3 是T1 的2.26 倍（95%CI：1.82～2.82）；在完全校正相關(guān)因素后，高Hcy仍是高血壓的獨立危險因素（T3 vs T1：HR=1.64，95%CI：1.23～2.19），Hcy 每增加5 μmol/L，高血壓發(fā)病風險增加10%（95%CI：1.03～1.18），見表2。

表2 Hcy 與高血壓的多因素Cox 回歸分析

3 討論

既往也有關(guān)于Hcy 與高血壓關(guān)系的研究，然而其結(jié)果并不一致。Li Z 等[11]研究顯示，高Hcy 與東北農(nóng)村普通成年人群中男性高血壓患病率有關(guān)，而在女性中與之無關(guān)。Bowman TS 等[12]對健康男性的前瞻性嵌套病例對照研究，行多因素校正后，最高五分位Hcy 組與最低組相比RR=1.63（95%CI：0.97～2.74），表明基線Hcy 水平與高血壓發(fā)病風險無關(guān)。有學者認為研究設(shè)計的類型可能是影響二者關(guān)系的潛在因素，通常在回顧性研究性中Hcy 與高血壓發(fā)病風險呈正相關(guān)關(guān)系，而在前瞻性研究中無關(guān)[13]。Sundstrom J 等[7]對2104 名無心腦血管病史的健康人群前瞻性隨訪4 年后，并未發(fā)現(xiàn)基線Hcy 與高血壓的關(guān)系。而Wang YX 等[14]對基線血壓正常者隨訪2 年后發(fā)現(xiàn)，Hcy 與高血壓的發(fā)生風險接近U 型曲線關(guān)系，即低Hcy 水平也有可能增加高血壓發(fā)生風險。然而北京健康管理隊列研究表明[15]，高Hcy 是發(fā)生高血壓的獨立危險因素，第3 分位組人群高血壓發(fā)生風險是最低分位組的1.27 倍（95%CI：1.03～1.56）。可見除研究設(shè)計外，地域人群的選擇、民族及校正危險因素的差異，都有可能是以上結(jié)果不一致的原因。葉酸作為Hcy 代謝過程中最重要的一個影響因素，可能是以上研究結(jié)果不一致的最大原因。

新疆地處我國西北邊緣，當?shù)鼐用裼兄毺氐纳a(chǎn)生活飲食方式，他們喜好肉食及奶制食品，缺乏新鮮的蔬菜水果，因此其葉酸攝入嚴重不足。2014年我中心通過多級分層隨機抽樣方法在該地區(qū)開展的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，該地區(qū)具有典型的高Hcy低葉酸特點[9]，且目前沒有任何葉酸強化措施，為本研究的實施提供了良好的環(huán)境。本研究通過對非高血壓人群隨訪5 年，在校正年齡、吸煙、BMI 等傳統(tǒng)高血壓危險因素及葉酸后，證明高Hcy 是高血壓發(fā)生的一個獨立危險因素，且該關(guān)系的存在與基線血壓水平無關(guān)，Vasan RS 等[16]已證明基線血壓情況也是影響高血壓發(fā)生的一個重要因素，因此本研究結(jié)果進一步佐證了Hcy 與高血壓發(fā)生的獨立關(guān)系。

葉酸作為Hcy 代謝過程中最重要的輔助因子，已經(jīng)證實補充葉酸可降低Hcy 水平。每天補充0.5～5 mg 的葉酸可降低25%的Hcy[17]。中國屬于低葉酸攝入國家，且目前沒有任何葉酸強化或志愿補充措施，而在該地區(qū)開展葉酸強化，可能是預(yù)防高血壓的有效措施。

本研究對自然非高血壓人群，隨訪5 年，以新發(fā)高血壓為結(jié)局指標，對諸多危險因素包括葉酸進行校正后，進一步證實了Hcy 與高血壓的獨立關(guān)系。然而，本研究亦存在著一些缺陷，回顧性隊列研究的本質(zhì)所得到的因果關(guān)系沒有前瞻性研究有說服力，其次本文缺乏影響Hcy 代謝的一些重要指標，如維生素B12及MTHFR C677T 基因多態(tài)性等，可能會對兩者的關(guān)系產(chǎn)生一定的影響。

綜上所述，高Hcy 是高血壓發(fā)生的獨立危險因素，降低Hcy 可能是高血壓防治的有效措施。