IPAF患者的臨床特點及預后分析

趙麗紅，蔣 萍

（天津市第一中心醫院呼吸與危重癥醫學科，天津 300192）

間質性肺炎（interstitial pneumonia）是一種肺部彌漫性炎癥和或纖維化的疾病。間質性肺炎可由多種原因引起，比如環境暴露、藥物毒物或免疫系統疾病，也可以是特發性的。多個研究表明，結締組織疾病合并發間質性肺炎（CTD-ILD）預后優于特發性間質性肺炎[1，2]。臨床研究發現，以間質性肺炎作為隱匿性CTD 的首發甚至唯一表現也并非少見。有一些間質性肺炎患者，伴有自身免疫特征，但臨床癥狀及血清學檢查結果不能診斷為特定的結締組織疾病類型，稱為未分化結締組織疾病（UCTD）[3]或肺優勢結締組織疾病（LCTD）[4]或免疫特征的肺間質纖維化[5]。2015 年，歐洲呼吸病學會和美國胸科學會將此類疾病命名為具有自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）[6]，并從臨床表現、血清學及肺形態學三個方面制定了診斷標準。該標準統一了對該疾病的認識，為將來開展相關的進一步前瞻性研究提供了基礎。因此，深入認識IPAF 的臨床特征，進行早期診斷和治療，可避免發展為多臟器受累的特定CTD，從而減輕患者的痛苦和經濟負擔。鑒于IPAF 臨床表現復雜，缺乏特異性，容易漏診及誤診。現對2012 年1 月～2017 年1 月在天津市第一中心醫院呼吸科治療的41 例符合IPAF 診斷的患者的臨床特點進行歸納，并進行隨訪，為評估及改善患者預后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012 年1 月～2017 年1 月天津市第一中心醫院收治的具有自身免疫特征的間質性肺炎患者41 例作為研究對象。納入標準：均符合2015 年歐洲呼吸病學會和美國胸科學會命名的具有自身免疫特征的間質性肺炎[6]的診斷標準。排除標準：①特發性肺間質纖維化；②藥物或職業相關的肺纖維化；③結締組織疾病繼發的肺間質纖維化；④急性間質性肺炎；⑤ANCA 陽性血管炎；⑥心腎功能不全繼發的間質性改變；⑦合并哮喘；⑧合并肺癌。

1.2 方法 通過查閱病案收集臨床資料：包括性別、年齡、吸煙史、臨床癥狀、血清學包括抗核抗體（ANA）、類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸肽抗體（ACCP）、抗干燥綜合征抗體A 抗體（SSA）、抗干燥綜合征抗體B 抗體（SSB）、抗核糖核蛋白抗體（nRNP）、抗Smith 抗原抗體、抗硬皮病抗原70 抗體（Scl-70）、抗tRNA 合成酶抗體（Jo-1）、抗著絲點抗體（CENPB）、抗雙鏈DNA 抗體（dsDNA）、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗核糖體P 蛋白抗體、血沉、C反應蛋白（CRP）。胸部高分辨CT、肺功能（DLCO/預計值、TLC/預計值、FEV1/預計值、FVC/預計值）、超聲心動圖估測靜息狀態的肺動脈收縮壓，其值＞30 mmHg 判定為肺動脈高壓。隨訪中位時間36 個月，觀察發展為特定結締組織疾病及治療預后情況。根據患者預后將其分為死亡組和非死亡組，比較死亡組與非死亡組的年齡、性別、吸煙史、臨床表現、血清學、影像學特點及肺功能差異，分析患者死亡的獨立危險因素。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0 統計軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用[M（P25，P75）]表示；計數資料用（n，%）表示，行χ2檢驗或Fisher 確切概率法檢驗；預后不良的危險因素采用二元Logistic 回歸分析。雙側顯著性水平α=0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況 41 例患者中女31 例，男10 例，女男比例為3.1∶1，發病時平均年齡（64.00±11.00）歲，有吸煙史患者17 例，吸煙指數中位數300 支/年。

2.2 臨床表現 活動后喘息38 例、咳嗽37 例、咳痰24 例、發熱17 例、晨僵12 例、關節腫痛10 例、雷諾現象6 例、口干13 例、眼干（經眼科檢查符合干眼癥）9 例、技工手3 例、皮疹3 例，其中活動后喘息、咳嗽、口干、晨僵、關節腫痛、眼干發生率高。

2.3 血清學特征 患者抗核抗體滴度＞1∶100 者37例，抗SSA 10 例，類風濕因子（RF）升高大于2 倍上限6 例，ACCP 升高4 例，抗dsDNA 陽性4 例，抗Smith 抗體陽性3 例，抗核糖核蛋白抗體（RNP）陽性5 例，抗硬皮病抗原70（scl-70）抗體陽性4 例，抗Jo-1 抗體陽性2 例，抗著絲點抗體（CENPB）陽性2例。血沉升高35 例，C 反應蛋白升高23 例。抗核抗體、抗SSA、類風濕因子陽性率較高。

2.4 胸部影像學特征 患者胸部高分辨CT 表現為網格影24 例，磨玻璃影30 例，蜂窩影7 例，實變影13例，小葉間隔增厚31 例，牽拉性支氣管擴張13 例，縱膈淋巴結增大17 例，胸膜增厚9 例，胸腔積液3例。經2 位臨床醫師和2 位放射科醫師確定影像學分型，其中NSIP 24 例，COP 3 例，NSIP+COP 7 例，UIP 7 例，LIP 2 例，其中2 例COP 經皮肺活檢病理證實，1 例NSIP 經支氣管鏡肺活檢病理證實。胸部高分辨CT 表現分型以NSIP 為主。

2.5 肺功能 共30 例患者完成肺功能檢查，彌散功能DLCO/預計值（38.50%±15.90%），TLC（61.20%±12.40%），FEV1/預計值（68.40%±18.90%），FVC/預計值（66.60%±15.40%）。患者肺功能以彌散功能降低為主，伴限制功能減低，通氣功能也有不同程度下降。

2.6 治療和預后 隨訪中位時間36 個月，進展為特定結締組織疾病7 例，分化為類風濕性關節炎3 例，系統性紅斑狼瘡1 例，系統性硬化1 例，皮肌炎1例，干燥綜合征1 例。

2.7 患者預后不良的危險因素分析 隨訪中伴有肺動脈高壓16 例，死亡13 例，失訪5 例。單因素分析顯示，年齡、肺動脈高壓、影像學分型為UIP 型為患者死亡的高風險因素，見表1；多因素Logistic 回歸分析顯示，影像學分型為UIP 型為患者死亡的獨立危險因素，見表2。

表1 UIP、PAH 對死亡預后的影響（n，）

表1 UIP、PAH 對死亡預后的影響（n，）

注：a 為Fisher 確切概率法

表2 患者死亡的多因素Logistic 回歸分析

2.8 治療結局 41 例患者中22 例患者按照0.5～1.0 mg/kg 給予糖皮質激素治療，13 例患者給予糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療包括硫唑嘌呤、雷公藤、羥氯喹、環孢素等，6 例患者僅給予一般支持治療，三種方案治療的患者總體生存率基本一致，但糖皮質激素和/或免疫抑制劑治療患者的肺動脈高壓發生率低于一般支持治療患者，見表3。

表3 不同治療方案患者肺動脈高壓發生率比較（n）

3 討論

間質性肺疾病逐年增加，結締組織疾病繼發間質性肺炎預后好于特發性間質性肺炎。IPAF 特指具有某些CTD 特征但尚不能診斷為某一種確切的CTD 的肺間質病患者。早期發現診斷IPAF，對其治療及評估預后至關重要[7]。

本研究顯示，41 例患者均符合血清學和形態學兩個方面中至少一項特征，16 例符合血清學、形態學和臨床表現三個方面中至少一項特征。IPAF 的發病人群以中年女性常見，年齡在60 歲左右[7，8]。本研究中女性患者比例較高，女男比例接近3∶1，與報道一致。發病年齡34～84 歲，平均年齡64 歲。

IPAF 的臨床表現包括活動后喘息、咳嗽、咳痰、肺部爆裂音等間質性肺炎的特點，同時具備雷諾現象、多關節腫痛、晨僵、口干、眼干、發熱、技工手、Gottron 征、指端硬化、皮疹等免疫系統疾病相關的癥狀。文獻報道雷諾現象占40%～75%[7，8]。本研究中肺外表現以晨僵、多關節腫痛、雷諾現象、口干、眼干常見，而技工手、Gottron 征等較為少見，一方面可能由于上述體征在診斷自身免疫性疾病的特異性更強，這些體征聯合血清特異性抗體，進而診斷為明確類型的結締組織疾病；另一方面可能與呼吸科醫生對技工手、Gottron 征等體征辨識度及關注度不夠有關。本研究發現IPAF 患者口干、眼干也很常見，但未包含在IPAF 診斷的臨床表現中，與其不易定義，診斷特異性差有關。本研究中眼干均經眼科醫師檢查明確為干眼癥，且進一步進展為干燥綜合征的可能性較大。

本研究中IPAF 的影像分型以NSIP 型比例較高，與多數文獻報道一致[7-9]。NSIP 合并CTD 較特發性NSIP 常見，因此當胸部CT 表現為NSIP 時，即使缺少CTD 的肺外癥狀，仍應篩查并監測CTD 相關自身抗體及癥狀[10]，盡早發現IPAF，及時進行治療，從而延緩疾病進展。UIP 是特發性間質性肺炎的主要類型，也見于CTD 中，尤其在類風濕性關節炎中，但UIP 型表現并非IPAF 的特征性形態學表現。因此當影像表現為UIP 型，若診斷IPAF，還需要臨床表現和血清學這兩方面的至少一項。

本研究隨訪發現患者死亡13 例。文獻報道病死率的高危因素包括年齡[9，11]、肺彌散功能DLCO[9]、吸煙[7]、影像NSIP 型[11]。本研究中分析病死率的高危因素有：年齡、肺動脈高壓、影像表現為UIP 型。研究發現[8]，約30%IPAF 患者伴有肺動脈高壓，伴肺動脈高壓者預后更差。肺血管病變是很多CTD 的常見臨床表現，而至少1/3 進展型肺纖維化患者有輕到中度的肺動脈高壓。當肺動脈高壓的程度遠較肺間質病變程度重時，要考慮潛在CTD，尤其是系統性硬化癥或混合性結締組織疾病[7]，需要進一步干預治療，并在隨訪中監測肺動脈壓力。本研究肺動脈高壓不是患者死亡的獨立危險因素，可能與本研究病例偏少有關，需要進一步擴大樣本量。特發性間質性肺炎以UIP 為主要類型，其預后較NSIP 和COP 差。文獻報道[9]以UIP 為表現的IPAF 生存率與UIP 相似，而以NSIP 為表現的IPAF 預后與CTDILD 相近。本研究也發現，IPAF 患者影像學表現為NSIP 型，預后相對較好。而UIP 型預后較差，是死亡的獨立危險因素，可能與其出現肺血管病變和對糖皮質激素和免疫抑制劑治療效果不佳相關。本研究中進展為特定結締組織疾病的患者共7 例，其中3例未給予糖皮質激素或免疫抑制劑治療，1 例單獨給予糖皮質激素。糖皮質激素和免疫抑制劑的治療對病死率未見明顯改善，可能與長期免疫抑制治療繼發重癥感染有關。但積極的抗炎治療對延緩肺動脈高壓的發生，延緩右心功能下降有重要作用。目前應用糖皮質激素、免疫抑制劑治療IPAF 多按結締組織疾病進行，其治療劑量、療程等沒有統一標準。

綜上所述，臨床上對于間質性肺炎，應注意篩查結締組織疾病相關癥狀及血清學情況，監測肺動脈壓力及影像學，早期診斷，及時治療，避免或延緩多系統損害，減緩疾病進程，改善預后。