槲皮素在肝細(xì)胞癌中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

高麗楓 李秀麗 張雪輝 王晉

摘 要：槲皮素是一種在蔬菜、水果、茶葉等廣泛存在的黃酮類多酚化合物，具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、肝臟保護(hù)等多種藥物活性以及抗腫瘤作用。肝細(xì)胞癌是一種嚴(yán)重危害生命健康的常見惡性腫瘤，在我國的病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中排第二位。大量報(bào)道證明槲皮素可以通過抑制腫瘤細(xì)胞生長、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、增加化療藥的抗癌作用以及改善肝功能等方面對(duì)肝細(xì)胞癌發(fā)揮治療作用。本文對(duì)近年來國內(nèi)外有關(guān)槲皮素抗肝細(xì)胞癌作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：槲皮素;肝細(xì)胞癌;細(xì)胞凋亡;脂質(zhì)代謝

中圖分類號(hào)：R282.17 ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ?文章編號(hào)：1673-260X（2021）06-0065-06

槲皮素是一種廣泛存在于蔬菜、水果、茶葉中的黃酮類多酚化合物[1]，有廣泛的藥物活性，如抗氧化[2]、抗炎[3]、免疫調(diào)節(jié)[4]、肝保護(hù)作用和抑制肝纖維化[5]，改善脂代謝等功能[6，7]。近年來，槲皮素的抗腫瘤功能[8，9]逐漸引起重視。有大量研究表明，槲皮素在胃癌[10]、食管癌[11]、肝癌[12]、結(jié)直腸癌[13]、胰腺癌[14]、卵巢癌[15]及乳腺癌[16]等多種腫瘤治療中發(fā)揮顯著的抗癌活性。

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是一種常見的惡性腫瘤，我國的病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中排第二位。目前HCC的病因主要有以乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染為主的慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）、過度飲酒等[17]。在我國及部分東南亞地區(qū)，HCC的主要原因?yàn)镠BV及HCV病毒性肝炎，而西方發(fā)達(dá)國家則以酒精性肝硬化和NAFLD為主[18]。隨著肝炎病毒疫苗的普及接種和抗病毒藥物的出現(xiàn)，HBV和HCV得到一定的控制，預(yù)計(jì)在不久的將來NAFLD將成為HCC的最主要病因[19]。槲皮素可以通過多種機(jī)制發(fā)揮抗肝癌作用，本文就槲皮素抗HCC作用機(jī)制方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抑制腫瘤細(xì)胞生長

1.1 細(xì)胞周期阻滯

抗腫瘤要解決的最為重要的目標(biāo)即抑制腫瘤細(xì)胞生長增殖，正常細(xì)胞的增殖依賴于細(xì)胞周期有條不紊地進(jìn)行，進(jìn)入細(xì)胞周期的有絲分裂受到促進(jìn)或抑制生長信號(hào)的嚴(yán)格控制，這些信號(hào)則是細(xì)胞不會(huì)無限增殖和分裂的重要保障[20]。在真核細(xì)胞中，細(xì)胞周期蛋白（cyclins）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）是負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞周期的必要因子，而G1/S期和G2/M期則是細(xì)胞周期的兩個(gè)關(guān)鍵調(diào)控點(diǎn)[21]。JIN ZHOU等[22]采用流式細(xì)胞術(shù)觀察不同槲皮素濃度對(duì)HepG2細(xì)胞周期分布的影響，發(fā)現(xiàn)槲皮素能通過抑制cyclin D1的表達(dá)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2發(fā)生G1期阻滯從而抑制細(xì)胞增殖，并通過體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了深入的驗(yàn)證[23]。槲皮素還能通過上調(diào)p53及p21的表達(dá)，下調(diào)Cyclin D1、CDK2和CDK7的表達(dá)來發(fā)揮G2/M期阻滯，并通過促進(jìn)活性氧（ROS）的合成而加速細(xì)胞凋亡及死亡[24]。Bishayee K[25]等稱槲皮素以納米顆粒的形式傳遞，誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生和p53的丟失，在亞G期阻滯細(xì)胞周期，通過線粒體途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡。

1.2 調(diào)控腫瘤相關(guān)因子及通路

細(xì)胞凋亡由多種因子進(jìn)行調(diào)控，機(jī)制復(fù)雜。其中抗凋亡蛋白與促凋亡蛋白的比例是細(xì)胞是否發(fā)生凋亡的重要因素之一。Bcl-2具有抗氧化活性并對(duì)鈣離子跨膜流動(dòng)有抑制作用，Bax則是一個(gè)具有對(duì)抗Bcl-2蛋白和促進(jìn)凋亡作用的因子，Bcl-2/Bax比值影響細(xì)胞凋亡，二者呈負(fù)相關(guān)[26]。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能通過降低Bcl-2/Bax比值從而誘發(fā)線粒體凋亡[27]。MCL-1是Bcl-2蛋白家族成員之一，研究表明腫瘤細(xì)胞中MCL-1過表達(dá)，而通過下調(diào)MCL-1表達(dá)水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[28]。張紅萍等[29]檢測(cè)給予槲皮素后γδT細(xì)胞對(duì)Huh-7細(xì)胞的殺傷毒性，發(fā)現(xiàn)槲皮素可以通過降低肝癌中MCL-1蛋白表達(dá)從而促進(jìn)γδT細(xì)胞介導(dǎo)的線粒體途徑的凋亡。PI3K/AKT信號(hào)通路是參與細(xì)胞凋亡重要通路之一，PI3K/AKT信號(hào)通路受多種因素調(diào)節(jié)，其負(fù)反饋主要由PTEN和SHIP2調(diào)節(jié)，后兩者的活化可使PIP3去磷酸化降解從而阻斷AKT及下游效應(yīng)分子的活化[30]。孫佳等發(fā)現(xiàn)經(jīng)槲皮素處理48小時(shí)后的肝癌細(xì)胞SMMC-7721的PTEN水平增多，PIP3水平下降，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[31]。此外，有報(bào)道稱槲皮素在抗肝癌的過程中，會(huì)導(dǎo)致miR-125表達(dá)下降，而其下調(diào)繼而導(dǎo)致了p53上調(diào)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[32]。

2 抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

1.1 抑制癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

肝癌進(jìn)展快及療效差的主要原因之一是極易發(fā)生肝內(nèi)、肝外轉(zhuǎn)移，而細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition， EMT）是轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要機(jī)制之一，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress， ERS）又是介導(dǎo)EMT的重要因素[33，34]。李絲絲等[35]對(duì)衣霉素加槲皮素聯(lián)合及單衣霉素給藥后的GRP78、Snail、Vimentin mR-NA和蛋白表達(dá)量檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合給藥組均明顯低于衣霉素組，E-cadherin明顯高于衣霉素組，從基因和蛋白水平證實(shí)了槲皮素可抑制衣霉素誘導(dǎo)的ERS及其介導(dǎo)的EMT。

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase， MMPs）是與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的一大家族。因其需要鈣離子、鋅離子等金屬離子作為輔助因子而得名。MMP-2和MMP-9是MMPs家族成員，二者均與多種腫瘤的遷移、侵襲及轉(zhuǎn)移相關(guān)[36]。Jun Lu等[37]發(fā)現(xiàn)槲皮素可通過調(diào)控PI3K/AKT通路下調(diào)MMP-2和MMP-9D的表達(dá)，進(jìn)而抑制HCC細(xì)胞系HCCLM3的遷移和侵襲能力。劉鋒等[38]借助一種具有高轉(zhuǎn)移侵襲傾向的肝癌細(xì)胞系HCCLM6，研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可明顯抑制其增殖和侵襲能力。陳鵬[39]等將HCCLM6細(xì)胞接種至裸鼠構(gòu)建肝癌切除術(shù)后轉(zhuǎn)移的動(dòng)物模型，槲皮素給藥后觀察發(fā)現(xiàn)槲皮素能抑制肝癌術(shù)后發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移。

1.2 抗血管生成

在HCC發(fā)生轉(zhuǎn)移的過程中，新生血管生成發(fā)揮了極其重要的作用。作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），能通過增加血管通透性，從而使血漿蛋白外滲并與其他蛋白形成纖維網(wǎng)格，最終誘導(dǎo)新生血管生成，加速腫瘤生長，促進(jìn)轉(zhuǎn)移發(fā)生[40]。韋艷等[41]發(fā)現(xiàn)在缺氧環(huán)境中槲皮素可以降低肝癌細(xì)胞VEGF的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。HBx是HBV4個(gè)開放讀碼框中x編碼的一種病毒多功能蛋白，研究發(fā)現(xiàn)HBx在肝癌形成過程中參與肝癌血管生成[42]，可能通過多種復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期等，與HCC發(fā)生及轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)聯(lián)[43]。而通過槲皮素體外干預(yù)，過表達(dá)HBx的肝癌細(xì)胞侵襲遷移及增殖能力明顯受到抑制[44]。

3 化療增敏作用

HCC的治療目前尚無有效方式，手術(shù)之外以化療為主。目前臨床上使用的化療藥均具有不同程度的毒副作用，并且患者在接受一段時(shí)間的治療后會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以作為化療增敏劑通過多種機(jī)制促進(jìn)多種化療藥物的抗肝細(xì)胞癌效應(yīng)。

腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥（multidrug resistance， MDR）是導(dǎo)致治療失敗的重要因素。MDR指腫瘤對(duì)某一藥物產(chǎn)生耐藥性后，逐漸對(duì)其他抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥，即便這些藥物結(jié)構(gòu)、作用靶點(diǎn)以及機(jī)制均不相同[45]。韋艷等[46]發(fā)現(xiàn)槲皮素可下調(diào)耐藥細(xì)胞中MDR1、MRP、Hras等基因的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞的多藥耐藥性。Wei Dai等[47]發(fā)現(xiàn)槲皮素可以明顯抑制腫瘤的增長和5-氟尿嘧啶治療的有效性;Bahman， A. A.等[48]對(duì)肝癌細(xì)胞株Hep3b和Hepg2給予分子靶向藥索拉非尼與槲皮素聯(lián)合使用對(duì)比單獨(dú)用藥治療，觀察細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、凋亡和與細(xì)胞周期和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)情況后，發(fā)現(xiàn)索拉非尼和槲皮素（120μM）連用明顯降低了索拉非尼的IC50。Guanyu Wang等[49]發(fā)現(xiàn)槲皮素在保護(hù)正常肝細(xì)胞的同時(shí)也選擇性致敏阿霉素（DOX）誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞毒性，槲皮素通過bcl-xl/bax介導(dǎo)的線粒體通路增強(qiáng)DOX介導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡，降低DOX處理小鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平，且槲皮素和DOX聯(lián)合治療可顯著降低小鼠肝癌移植瘤的生長。此外，槲皮素還逆轉(zhuǎn)了DOX誘導(dǎo)的小鼠肝臟病理變化。Hai Zou等[50]發(fā)現(xiàn)槲皮素可以通過抑制溶瘤腺病毒ZD55-TRAIL誘導(dǎo)的NF-κB激活而促進(jìn)ZD55-TRAIL對(duì)肝癌細(xì)胞的生長抑制和促凋亡作用，槲皮素和ZD55-TRAIL聯(lián)合用藥明顯抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長。

4 調(diào)節(jié)肝臟功能

4.1 改善脂質(zhì)代謝

研究表明，肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展與脂質(zhì)代謝紊亂有著密不可分的關(guān)系[51]。肝臟是重要的脂質(zhì)代謝器官，肝細(xì)胞癌一般伴隨著肝功能的受損，而肝功能損傷勢(shì)必影響脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。而對(duì)脂質(zhì)代謝的改善也從一定程度上改善了HCC的肝臟功能，提高病人的生活質(zhì)量。槲皮素具有調(diào)節(jié)脂肪的吸收、抑制脂肪消化及代謝酶活性，從而發(fā)揮改善肝臟功能作用。David Porrasa[52]等發(fā)現(xiàn)飲食中加入槲皮素可以降低附睪脂肪的積累和血脂。G.V. Gnoni[53]發(fā)現(xiàn)槲皮素可使肝細(xì)胞脂肪酸合成受到抑制，而且在新合成的脂肪酸中，棕櫚酸的生成大大減少，這說明新合成脂肪酸的酶促步驟受到了影響。槲皮素還可以通過抑制脂肪合成相關(guān)基因SREBP-1和FAS的基因表達(dá)從而改善胰島素抵抗和肝臟脂質(zhì)堆積[54]。Satyakumar Vidyashankar[55]等在HepG2培養(yǎng)基中加入油酸（OA）24小時(shí)發(fā)現(xiàn)加入槲皮素后肝脂肪變性相關(guān)抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性分別增加1.68、2.19和1.71倍，而丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALAT）活性被槲皮素顯著降低，從而改善OA誘導(dǎo)的肝脂肪變性。

4.2 抗炎作用

腫瘤炎性微環(huán)境在肝癌發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮了極其重要的作用，炎癥相關(guān)信號(hào)通路、細(xì)胞因子、趨化因子影響著肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)移[56]。Wang W等[57]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以明顯抑制細(xì)胞氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)因子硫氧還蛋白相互作用蛋白（TXNIP），TXNIP與類節(jié)點(diǎn)受體3（NLRP3）炎癥小體的激活、炎癥和脂質(zhì)代謝有關(guān)，槲皮素可以通過靶向TXNIP降低高血糖條件下肝臟炎癥和脂質(zhì)積累。Shu Liu等[58]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可顯著降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶和總膽汁酸水平，并抑制氧化應(yīng)激生物標(biāo)記丙二醛、過氧化氫和8-羥基-2-脫氧鳥苷，減少促炎細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素6的水平、環(huán)氧化酶-2和c反應(yīng)蛋白的數(shù)量。這些結(jié)果結(jié)合肝臟組織病理學(xué)研究表明，槲皮素通過減輕氧化應(yīng)激、減輕炎癥和抑制肝細(xì)胞凋亡等機(jī)制，對(duì)肝損傷具有潛在的保護(hù)作用。

5 結(jié)論與展望

肝癌發(fā)病率逐年攀升，又是一種高死亡率的癌癥，嚴(yán)重威脅人類健康。而肝臟作為一種藥物代謝器官，多數(shù)抗癌藥物的毒副作用在治療的同時(shí)給肝癌病人帶來巨大的痛苦。因此，從植物來源的天然化合物中尋找一種既能對(duì)癌細(xì)胞有殺傷作用，又能保護(hù)正常細(xì)胞不受影響的藥物，將會(huì)是廣大肝癌病人的福音。槲皮素是天然黃酮類活性分子，具有廣泛的藥物活性，如抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、肝保護(hù)作用和抑制肝纖維化等功能，對(duì)腫瘤細(xì)胞有抑制增殖及侵襲轉(zhuǎn)移的作用，又能通過聯(lián)合用藥，增加化療藥物的抗腫瘤作用及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，在抗癌治療方面具有廣闊的前景。然而槲皮素作用于肝癌的分子和細(xì)胞機(jī)制，還有待于更深入的研究和探索。

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