胃癌靶向治療過程中血清HER2-ECD檢測1例報道

邢繼成，何玉杰，朱春燕，邱 紅△

東部戰區總醫院秦淮醫療區：1.醫技保障科；2.腫瘤中心，江蘇南京210002

胃癌精準治療的分子靶點中，臨床意義最明確、應用最廣泛的是人表皮生長因子受體2(HER2)。胃癌中HER2陽性率為12%～20%[1]。HER2陽性往往預示著腫瘤進展快、容易發生淋巴結或血道轉移，對新輔助化療不敏感，預后不佳。研究發現，分泌入血清中HER2胞外區(ECD)的水平可以有效反映組織學HER2表達情況[2]，目前臨床上檢測患者HER2表達水平的方法為免疫組織化學染色和熒光原位雜交(FISH),由于其主觀性、滯后性和難以取材的局限性，越來越多的研究者開始對血清HER2-ECD進行研究。在臨床實踐中，血清HER2-ECD的檢測還沒有被廣泛使用，臨床價值也尚未在胃癌患者中得到充分驗證。本文搜集了1例HER2陽性晚期胃癌患者的整個治療過程及相關檢查的資料，分析血清HER2-ECD檢測在胃癌靶向治療過程中的應用價值。

1 病例資料

1.1一般資料 患者，女，75歲，2016年10月上旬因“上腹部陣發性隱痛半月”就診，胃鏡活檢病理明確診斷胃腺癌，于2016-10-21行全胃根治性切除術。術后病理(圖1)：胃潰瘍浸潤性中低分化腺癌伴壞死，淋巴結26枚中16枚見癌組織轉移，Lauren分型為腸型、pTNM分期為T2N3MxⅢA期，免疫組化顯示HER2(+++)。術后半月出現腹腔出血，引流管引流出鮮紅色血性液體約1 000 mL，予以積極對癥治療效果欠佳，2016-11-10急診行腹腔止血術，術程順利。

圖1 全胃根治術后病理圖片

1.2治療方案及檢查結果

1.2.1第1階段治療方法 術后口服替吉奧單藥化療2個周期。2017-02-14查腹部增強CT(圖2)提示肝臟、腹腔淋巴結轉移。2017-02-28開始予以低劑量SOX方案聯合曲妥珠單抗治療，經治療后患者病灶較前縮小，其中2017-08-22病灶最小，從2017-11-27開始病灶有增大趨勢。

1.2.2第1階段治療血清HER2-ECD和癌胚抗原(CEA)動態檢測結果 2017-02-14病灶總徑為70.5 mm，2017-02-28開始第1階段化療，于2017-03-21檢測HER2-ECD和CEA，HER2-ECD采用西門子原廠試劑、ADVIA Centaur CP全自動化學發光免疫分析儀檢測，CEA采用新產業試劑、MAGLUMI 4000Plus全自動化學發光免疫分析儀檢測。2017-08-22病灶總徑51.5 mm，2017-11-27病灶總徑54.5 mm，淋巴結短徑9 mm。見圖2。第1階段治療血清HER2-ECD和CEA檢測結果見表1。

1.2.3第2階段治療 2017-12-12、2018-01-03予SOX方案聯合赫賽汀、恩度治療2個周期，2018-01-25復查胸腹部CT，評價病情穩定。2018-01-29、2018-02-23繼續予SOX方案聯合赫賽汀、恩度治療2個周期。2018-03-19復查胸腹部CT(圖3、4)，肝臟多發轉移瘤，大部分較前增大，門腔間隙淋巴結較前增大，評價病情惡化。

注:A圖病灶總徑70.5 mm；B圖病灶總徑51.5 mm；C圖病灶總徑54.5 mm；D圖淋巴結短徑9 mm。

注:A圖病灶總徑54.5 mm；B圖病灶總徑53 mm；C圖病灶總徑61 mm。

注:A圖淋巴結短徑9 mm；B圖淋巴結短徑9 mm；C圖淋巴結短徑16 mm。

1.2.4第2階段治療血清HER2-ECD和CEA動態檢測結果 2017-12-12開始第2階段治療，2018-01-25病灶總徑53 mm，淋巴結短徑9 mm；2018-03-19病灶總徑61 mm，淋巴結短徑16 mm。第2階段治療血清HER2-ECD和CEA檢測結果見表1。

表1 患者治療過程中血清HER2-ECD和CEA檢測結果

續表1 患者治療過程中血清HER2-ECD和CEA檢測結果

2 討 論

研究發現，曲妥珠單抗是針對HER2受體細胞膜外部分的單克隆抗體，通過與HER2細胞膜外Ⅳ區結合，阻斷下游磷脂酰肌醇(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)和Ras/MEK腫瘤細胞信號傳導從而發揮抗腫瘤作用[3-4]。

雖然血清HER2-ECD檢測尚未納入診療指南,但相關研究發現，血清HER2-ECD檢測可以作為連續動態評估進展期乳腺癌患者接受抗HER2靶向治療的療效及預后的較為特異的指標[5-8]，但臨床上血清HER2-ECD檢測用于胃癌患者療效觀察的報道較少[9-10]。CEA是廣譜性腫瘤標志物，在反映胃腸道癌的療效判斷、病情監測及預后評估方面效果較好[11]。

本例患者在確定胃癌HER2陽性、行胃癌根治術后發現有轉移灶時進行分子靶向治療，第1階段治療，CT顯示該患者轉移灶縮小，隨著治療的進展血清HER2-ECD水平趨于平穩，病情穩定。治療半年后檢查病灶最小，此時血清HER2-ECD水平較前次檢測略有升高，提示病情進展可能，1個月后HER2-ECD水平達到41.9 ng/mL，這階段血清CEA水平變化不明顯，血清HER2-ECD水平明顯升高提示患者可能存在治療耐藥；第1階段治療末期CT檢查病灶增大趨勢明顯，影像學資料與血清HER2-ECD水平的增高呈一致性，隨著病灶的增大血清HER2-ECD水平達到61.4 ng/mL，增高明顯，此時CEA水平也明顯升高；第2階段通過SOX方案聯合赫賽汀、恩度探索性治療，在添加抑制腫瘤血管生成藥恩度的作用下，使血清HER2-ECD水平維持在一個平穩下行的趨勢至38.3 ng/mL，病灶總體趨勢在縮小，探索性治療略顯療效，而CEA水平一直處于一個平緩上升狀態，對療效觀察的效果欠佳。第2階段治療末期復查病灶在原來的基礎上再次增大,血清HER2-ECD水平增高達149.4 ng/mL，同時CEA水平也到了一個新的高度，這階段病灶的增大和血清HER2-ECD水平增高的原因可能是患者本身肝腎綜合征合并肝性腦病所致，患者器官代償能力不足，后續治療療效甚微，直至生命終結。

通過對該患者病程進展過程中影像學和血清學指標的監測，可以清晰地監測到血清HER2-ECD水平在治療每個階段的變化,能夠較準確反映病灶的進展程度和患者的病情進展，為病理診斷HER2陽性患者的治療提供依據，同時彌補了腫瘤切除后難以動態觀察患者HER2陽性結果量化的不足。由于病例較少，有待進一步擴大研究來證實血清HER2-ECD在胃癌靶向治療過程中的指導作用。