單純血漿置換與血漿置換聯合膽紅素吸附治療重癥肝炎效果的系統分析*

魏全華，任 偉，尚保金，姚 潔，韓 杰，任艷麗

首都醫科大學宣武醫院輸血科,北京 100053

重癥肝炎是以肝細胞大量壞死為主要病理特征的一種肝臟疾病,嚴重時可因肝衰竭造成患者死亡。肝移植是目前晚期重型肝炎的最佳治療手段[1],但肝移植有著肝臟來源少、費用較高、移植后可能有長期排斥反應等諸多局限。人工肝是目前臨床治療重癥肝炎患者的有效措施,其中應用最為廣泛的是血漿置換(PE)。但近年來,血源日益緊張,大大限制了PE在臨床的應用。如何降低PE所需要的血漿用量,減少PE的不良反應,是目前臨床上亟待解決的問題[2]。膽紅素吸附法(PBA)可以通過清除患者血液中有毒代謝物質,進而為患者肝功能恢復提供安全、穩定的內環境[3]。本研究將近年來的臨床試驗數據進行系統分析,比較并評估PE與PE+PBA治療重型肝炎的療效,以期為重型肝炎的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015-2020年公開發表在國內外雜志的有關PE與PE+PBA治療重型肝炎(任何原因如肝炎病毒、酒精、藥物、感染等引起的重癥肝炎,納入患者不受年齡、性別的限制)的隨機對照臨床試驗。

1.2方法

1.2.1文獻檢索 計算機檢索以下常用數據庫：PubMed、CNKI、萬方數據庫和維普中文科技期刊數據庫。

1.2.2資料提取 通過對文獻的梳理,獲取細節性的資料數據,重點包含研究者信息(姓名、論文發表時間)、研究資料(樣本量、隨機分配的病例數、干預以及對照措施、療程時間、觀察的結局指標、不良反應等)。以上步驟,由2位研究者獨立進行資料提取,并對結果展開交叉比較。假如在資料獲取的環節中出現了不同的意見,二者之間需進行交流與討論,同時在獲取第三方的意見后進行最后的裁定。試驗報告中資料不明時,與原文的研究作者進行聯系,從而掌握所需要的信息。假如無法和作者直接交流,此時應該在研究小組內部進行討論,得到最終結果。

1.2.3排除標準 (1)研究資料難以獲取、多次發表等無法利用的研究;(2)均未提到上述兩種治療或者是缺乏重要信息且無法獲得的文獻;(3)非中、英文文獻或無法獲得全文的文獻。

1.2.4儀器與設備 北京偉力公司WLXGX-8888 血液凈化人工肝支持系統,德國費森尤斯醫藥用品有限公司血漿分離器,珠海健帆生物科技股份有限公司JF-800A血液灌流機,Plasauto-IQ型全自動血漿凈化裝置。

1.2.5治療方法 PE組給予單針雙腔導管行股靜脈置管術,全程進行心電監護。常規靜脈注射 10% 葡萄糖酸鈣20 mL和地塞米松10 mg以避免患者發生過敏反應。血液流速為120～150 mL/min,血漿分離速度為20～30 mL/min,每次血漿置換為2 500～3 000 mL,治療時間約2 h。PBA+PE組中用膽紅素吸附器 BRS-350,安裝人工肝血漿吸附劑管路血漿吸附器,預沖肝素鹽水,并靜脈注射葡萄糖酸鈣20 mL和地塞米松10 mg,完成注射后,進行吸附,每次吸附量3 000～4 000 mL,靜脈注入肝素25 mg,治療時間約3 h。所有患者均給予內科綜合治療,包括臥床休息、保肝降酶治療、抗病毒治療、維持水電解質平衡等。

1.2.6質量評價標準 對于文獻質量的評估,嚴格根據Cochrane協作網的Risk of Bias(ROB)偏倚風險評估工具進行。評估內容包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法的應用(包括研究對象、研究人員以及結局評價是否運用盲法)、結果數據的完整性、選擇性報告結果以及其他偏倚。對于不同項目的實施狀態,給出高(High)、不清楚(Unclear)、低(Low)的文獻質量評價。如果判斷為High則意味著高風險,Low意味著低風險;當文獻中未報告足夠的信息讓評價者無法對相應條目做出明確的判斷時,則認為該條目為Unclear,也就是偏倚風險不清楚。該項由2位研究人員獨立進行,最后進行交叉核對。在出現分歧的情況下,需要和第三方保持交流,最后形成裁定的結果。

1.2.7數據分析 通過國際循證醫學Cochrane協作網提供的Revman5.3統計軟件進行統計分析。所有納入文獻的數據中,治療前各項指標比較差異均無統計學意義,可視為治療前指標一致,分析治療后各項數據,比較治療對于各個方面的影響。使用χ2檢驗分析納入研究結果間的異質性,并結合I2定量評價研究異質性的大小。在實施異質性檢驗的過程中,若P≥0.1、I2≤50%時,表示各研究間無統計學異質性,選擇固定效應模型分析;若P<0.1、I2>50%時,則表示各研究間存在統計學異質性,采用隨機效應模型分析。區間估計采用95%可信區間(95%CI),以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 經過不同數據庫以及平臺的初步篩檢,一共查找到105篇文獻,經初步剔重以及閱讀文獻摘要和全文后,根據納入標準和排除標準,最后納入6項[4-9]病例對照試驗，594例患者,其中297例患者采用單純PE治療,297例患者采用PE+PBA聯合治療。采用文獻的基本信息見表1。

表1 PE與PE+PBA治療重型肝炎系統分析納入文獻的基本信息

注:TBIL為總膽紅素,DBIL為直接膽紅素,IBIL為間接膽紅素,ALT為丙氨酸氨基轉移酶,AST為天門冬氨酸氨基轉氨酶,GGT為谷氨酰轉移酶,ALB為清蛋白,PT為凝血酶原時間,PTA為凝血酶原時間活動度,SCR為肌酐,CHE為膽堿酯酶,LDH為乳酸脫氫酶；T為試驗組,C為對照組。

2.2方法學質量評估結果 根據Cochrane工具測定納入文章的隨機研究質量。納入的文章在隨機分配方法、雙盲、結果評估的致盲、結果數據不完整、選擇性報告和其他偏倚的低風險百分比均大于60%,偏倚風險較低。

2.3Meta分析結果

2.3.1兩種方法治療后肝功能分析 5篇[4,6-9]文獻報道了TBIL的變化情況,PE+PBA組治療后TBIL水平低于PE組,差異有統計學意義(SMD=-1.65,95%CI:-3.11～-0.19,P<0.05)，見表2。6篇[4-9]文獻均報道了ALT的變化情況,PE+PBA組治療后ALT水平低于PE組,差異有統計學意義(SMD=-1.88,95%CI:-3.21～-0.54,P<0.05)，見表3。5篇[4,5,7-9]文獻報道了AST的變化情況,PE+PBA組治療后AST水平低于PE組,差異有統計學意義(SMD=-2.11,95%CI:-3.88～-0.34,P<0.05)，見表4。

表2 兩種方法治療前后TBIL的變化情況

表3 兩種方法治療前后ALT的變化情況

表4 兩種方法治療前后AST的變化情況

2.3.2兩種方法治療后PTA水平變化 2篇[4,6]文獻報道了治療前后PTA的變化,PE組及PE+PBA組治療后PTA水平均升高,兩組比較差異無統計學意義(SMD=0.25,95%CI:-0.39～0.89,P=0.44)。

2.4血漿用量 有2篇文獻[5-6]報道了PE+PBA組與PE組血漿用量的差別,其中一篇[5]介紹PE+PBA組的血漿用量平均下降至1 200 mL(PE組為3 000 mL),另一篇[6]則具體給出了血漿用量,PE+PBA組和PE組的血漿用量分別為(1 107.24±213.67)mL和(2 908.11±287.91)mL,PE+PBA組患者血漿用量明顯低于PE組,差異有統計學意義(t=23.782,P<0.05)。

2.5不良反應 應用PE和PBA可能發生的不良反應主要為低血壓、口周麻痹等,納入的研究中有16例發生不良反應[5],其中低血壓3例(PE組為7例),皮膚反應2例(PE組為5例),口周麻木11例(PE組為18例),PE+PBA組的不良反應發生率明顯下降。

3 討 論

重癥肝炎是一種常見的疾病,治療難度大,疾病進展快,若治療不及時,容易出現嚴重并發癥,預后較差[10-11]。而伴隨著酗酒、藥物的濫用以及肥胖和糖尿病發病率的上升,重癥肝炎的發病率也在上升[12-13]。人工肝支持為重癥肝炎的治療提供了新的可能性。其可以排出可能的毒素,防止肝衰竭的進一步惡化、刺激肝臟再生和支持肝臟功能[14-16],并充當肝臟移植的橋梁。然而單獨使用PE技術并不能很好地清除肝中過多的膽紅素,而高膽紅素血癥的持續存在,可導致肝內廣泛泥沙樣結石、膽汁性肝硬化,循環中聚集大量炎癥介質和內源性有毒代謝產物,引起肝細胞液化或凝固性壞死[17-18],誘發多器官功能障礙。血漿用量過大容易出現過敏反應,置換后還可能因枸櫞酸蓄積導致患者代謝性堿中毒,加重腦水腫的發生,對肝性腦病患者風險較大[18]。而且近年來血源日益緊張,大大限制了PE在臨床的應用，而PE+PBA治療在一定程度上可以減少血漿用量。

本研究分別對6篇有關PE與PE+PBA治療前后相關檢驗指標水平變化的文獻進行了系統分析,在納入的研究中,治療前的參數比較差異無統計學意義(P>0.05),Meta分析旨在對比治療后的差異。Meta分析顯示,PE組與PE+PBA兩組均可有效降低TBIL、ALT、AST水平,改善肝功能,而PE+PBA組降低得更多,兩者比較差異均有統計學意義(P<0.05)。PTA可以反映肝儲備功能好壞,與病情輕重程度密切相關,人工肝治療可在一定程度上升高PTA水平,本研究顯示PE與PE+PBA治療均可升高PTA水平,但本研究兩組患者PTA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。本次研究也存在一些局限性,例如通過對ROB量表評分表明所納入研究部分方法學質量不高,有2篇文獻資料沒有說明隨機方式的運用情況、所運用的研究樣本規模不大,這些可能會給研究帶來偏倚。

綜上所述,PE與PE+PBA兩種方法治療重型肝炎均能降低患者TBIL、ALT、AST水平,而PE+PBA治療效果更加顯著,但本研究主要局限于治療前、后時間段,對于患者長期生存的影響還需進一步研究。