GnRH-a 對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者卵巢功能及基質(zhì)血流的影響

丘廣紅 周鳳 冼柳彬 吳慶莉 張偉 李孟鉞

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMS)是指有活性的內(nèi)膜細(xì)胞種植在子宮內(nèi)膜以外的位置并生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、反復(fù)出血,可形成結(jié)節(jié)及包塊,是引起痛經(jīng)、慢性盆腔痛和不孕的主要原因,嚴(yán)重影響患者的日常生活和工作質(zhì)量,危害患者身心健康［1］,目前子宮內(nèi)膜異位癥的主要治療方式為手術(shù)治療［2］,但子宮內(nèi)膜異位癥患者多為生育期婦女,需要保留其生育功能,因此保守性手術(shù)治療和藥物治療對(duì)這部分患者具有重要的意義［3］。GnRH-a 是目前公認(rèn)治療子宮內(nèi)膜異位癥最有效的藥物［4］,本研究通過從性激素水平及彩色超聲多普勒兩方面入手,引入卵巢基質(zhì)血流的評(píng)估手段,多方位對(duì)卵巢功能進(jìn)行評(píng)價(jià),分析探討GnRH-a 對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥卵巢儲(chǔ)備功能的影響,以期指導(dǎo)臨床診療。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年6 月在本院就診的120 例子宮內(nèi)膜異位癥患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組,每組60 例。對(duì)照組年齡23～45 歲、平均年齡(34.4±4.2)歲,平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(24.2±2.9)kg/m2,平均病程(14.54±8.03)個(gè)月；觀察組年齡18～44 歲、平均年齡(33.1±3.7)歲,平均BMI(24.0±2.7)kg/m2,平均病程(14.38±8.10)個(gè)月。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2015 年子宮內(nèi)膜異位癥診治指南》中關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～45 歲；③無合并惡性腫瘤患者；④近期無應(yīng)用相關(guān)藥物治療者；⑤無合并精神疾病患者；⑥知情同意并愿意配合本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明確者；②伴有其他原因引起的不孕者；③伴惡性腫瘤及全身嚴(yán)重感染者；④伴嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑤伴精神疾病者；⑥過敏體質(zhì)者；⑦病例資料不全者；⑧妊娠或哺乳期女性；⑨未取得知情同意者。

1.2 治療方法 對(duì)照組在月經(jīng)第5 天給予米非司酮口服治療,12.5 mg/次,1 次/d。觀察組于月經(jīng)第2 天開始腹前壁皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球,3.75 mg/次,1 次/28 d。兩組治療3 個(gè)月,隨訪6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療前后性激素指標(biāo)、卵巢基質(zhì)血流指標(biāo)以及妊娠結(jié)局、不良反應(yīng)發(fā)生情況。血液檢驗(yàn)：所有患者分別于治療前和治療后第1、3、6 個(gè)月經(jīng)周期的第2 天,未使用任何激素類藥物情況下早上空腹抽取靜脈血5 ml,離心后取血清,采用發(fā)光免疫分析系統(tǒng),分別測(cè)定FSH、LH、E2、P 等血清性激素水平。超聲檢驗(yàn)：所有患者分別在治療前及治療后的第1、3、6 個(gè)月經(jīng)周期的第5 天行彩超檢測(cè)卵巢基質(zhì)血流,采用Voluson 730 彩色多普勒超聲診斷儀,多普勒探頭頻率為7.5 MHz。取樣容積1 mm,傘擴(kuò)角度120°。先觀察子宮和附件的一般情況,然后進(jìn)行血流測(cè)量,用彩色顯像顯示卵巢基質(zhì)動(dòng)脈,記錄RI、S/D、PI、PSV。同時(shí)在超聲下測(cè)量卵巢的長(zhǎng)、寬、厚徑,根據(jù)橢圓形求體積公式(體積=長(zhǎng)×寬×厚×π/6)計(jì)算OV、AFC。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后性激素指標(biāo)比較 兩組治療前血清FSH、FSH/LH、E2、P 水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,觀察組患者的FSH、FSH/LH、E2均低于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者治療后P 比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后性激素指標(biāo)比較()

表1 兩組患者治療前后性激素指標(biāo)比較()

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.2 兩組患者治療前后卵巢基質(zhì)血流指標(biāo)比較 兩組治療前RI、S/D、PI、PSV 及卵巢OV、AFC 比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,觀察組患者RI、S/D 水平較治療前降低,PSV、AFC、OV 水平較治療前升高,且觀察組患者的RI、S/D 低于對(duì)照組,PSV、OV、AFC高于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)照組RI、S/D、PI、PSV、OV、AFC 治療前后比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組治療前后PI 比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后卵巢基質(zhì)血流指標(biāo)比較()

表2 兩組患者治療前后卵巢基質(zhì)血流指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組治療后妊娠結(jié)局比較 治療后,觀察組正常妊娠率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組流產(chǎn)率、異位妊娠率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組妊娠結(jié)局比較 ［n(%)］

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 給藥期間,觀察組出現(xiàn)潮熱2 例,盜汗2 例,陰道干澀3 例,乳房疼痛1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%(8/60),患者癥狀均輕微,對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn),不影響治療；對(duì)照組出現(xiàn)惡心4 例、乏力2 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%(6/60),患者癥狀均輕微,可自行緩解,不影響治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

近年來,隨著生活節(jié)奏的加快和剖宮產(chǎn)等子宮手術(shù)增加等原因,子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率上升,導(dǎo)致越來越多的婦女面臨生育難題,給患者身心健康造成巨大損傷并增加個(gè)人及社會(huì)的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。子宮內(nèi)膜異位癥導(dǎo)致的低生育能力一直是當(dāng)前的研究熱點(diǎn),其發(fā)病機(jī)制尚不完全清晰,研究顯示可能與卵巢儲(chǔ)備功能下降有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道［5］,約10%的不孕癥患者是由卵巢儲(chǔ)備功能下降導(dǎo)致的。李安吉［6］研究指出子宮內(nèi)膜異位癥患者的卵巢反應(yīng)降低及獲卵數(shù)減少,同時(shí)存在卵巢以外損害卵母細(xì)胞質(zhì)量的因素,導(dǎo)致卵母細(xì)胞受精能力、卵裂能力降低,是子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕的主要原因之一。卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)估指標(biāo)有很多,包括年齡、基礎(chǔ)性激素水平、細(xì)胞因子、超聲檢查、卵巢刺激試驗(yàn)等,其中超聲檢查在評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能中具有重要的價(jià)值［7］。劉三英等［8］指出彩色多普勒超聲能直觀、細(xì)致地顯示卵巢內(nèi)部狀況,其相關(guān)參數(shù)可為臨床評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能提供良好參考價(jià)值。超聲可測(cè)定AFC、OV 和卵巢最大平面的平均卵巢直徑(MOD)。毛書霞等［9］研究提出當(dāng)AFC≤7 時(shí),提示卵巢儲(chǔ)備功能下降。Gibreel 等［10］研究得出OV＜3 cm3預(yù)示卵巢儲(chǔ)備功能下降。在臨床檢測(cè)中,還可應(yīng)用MOD法測(cè)定代替測(cè)定OV,有數(shù)據(jù)顯示其相關(guān)性達(dá)90%,當(dāng)MOD＜20 mm 時(shí),認(rèn)為胚胎移植結(jié)局較差。卵巢血管的彎曲和曲折形成了高阻力血流,卵巢動(dòng)脈的血流波形為脈動(dòng)型,為低速高阻型,目前有三種指數(shù)被絕大多數(shù)研究者用來評(píng)估被測(cè)血管收縮期和舒張期血流狀態(tài)的變化［11］：RI 可直接反映對(duì)血流的阻力,PI 表示血管壁的彈性,間接反映了對(duì)血流的阻力,其優(yōu)點(diǎn)就是不受夾角度數(shù)的影響。卵巢間質(zhì)PSV 也具有評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的價(jià)值,有研究指出卵巢儲(chǔ)備功能下降的患者,比卵巢儲(chǔ)備正常的患者,竇卵泡數(shù)和卵巢間質(zhì)動(dòng)脈峰值流速明顯都低。Engmann 等［12］曾提出卵巢儲(chǔ)備功能不良患者PSV＜10 cm/s。此外,基礎(chǔ)性激素水平也是臨床常用的卵巢功能重要的評(píng)估指標(biāo)之一,基礎(chǔ)FSH 水平升高提示卵巢儲(chǔ)備功能下降,FSH＜10 IU/L 為正常,可能卵巢正常反應(yīng),FSH 為10～15 IU/L,預(yù)示卵巢低反應(yīng),FSH＞20 IU/L 提示卵巢功能衰退。

目前治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物主要有常規(guī)藥物［非甾體類抗炎藥(NSAID)、孕激素和復(fù)方口服避孕藥］和新興藥物［GnRH-a、芳香化酶抑制劑(AI)、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑(SPRMs)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)、抗血管生成藥物以及抗氧化劑］［13,14］,其中米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床療效顯著［15］,米非司酮聯(lián)合孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的效果顯著,能提高患者的妊娠率,且安全性高［16］。本研究用米非司酮作為對(duì)照組有對(duì)比價(jià)值。王亞莉等［17］研究子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者腹腔鏡術(shù)后醋酸曲瑞普林、米非司酮、孕三烯酮輔助治療效果比較,得出結(jié)論術(shù)后予醋酸曲瑞普林治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者療效最佳,可提高患者術(shù)后受孕幾率,妊娠結(jié)局更好,不良反應(yīng)更低。另有研究表明術(shù)后予以GnRH-a 治療,能有利于改善盆腔內(nèi)環(huán)境,抑制炎癥因子對(duì)胚胎的影響,提高妊娠率［18］。

GnRH-a 治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效已得到大量研究的證實(shí)。促性激素釋放激素(GnRH)是下丘腦分泌的10 肽激素,是神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)相互聯(lián)系的重要信號(hào)分子,對(duì)生殖調(diào)控具有重要意義。其受體分布廣泛,除垂體外包括子宮肌層、子宮內(nèi)膜、卵巢、胎盤、乳腺等,GnRH-a 是人工合成的GnRH 類似物,其生物效應(yīng)較天然GnRH 高百倍,初次用藥后有短暫的“點(diǎn)火效應(yīng)”,之后大幅降低FSH 和LH,從而降低機(jī)體雌激素水平,使異位病灶組織退化、萎縮,從而緩解子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)癥狀及預(yù)防復(fù)發(fā)［19］。使用GnRH-a 后FSH 明顯降低,說明GnRH-a 對(duì)卵巢功能有保護(hù)作用,使用GnRH-a 后卵巢基質(zhì)血流亦發(fā)生明顯變化,血管阻力指數(shù)下降,峰值流速增加,說明卵巢血流灌注增加,微循環(huán)良好,有助于提高卵巢功能,用藥后卵巢體積及竇卵泡數(shù)增加,進(jìn)一步說明卵巢功能改善,由此可見GnRH-a 藥物是通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢內(nèi)分泌軸和改善卵巢基質(zhì)血流兩個(gè)方面來提高卵巢功能的,至于兩方面是互為因果關(guān)系還是主次關(guān)系則有待進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示,GnRH-a能有效的降低血FSH、LH、E2水平,同時(shí)在影響卵巢的基質(zhì)血流中降低RI 和S/D 及升高PI、PSV、AFC、OV,有可能是GnRH-a 藥物可使卵巢處于暫時(shí)性的休眠狀態(tài),保護(hù)了卵巢的功能,改善了卵巢的儲(chǔ)備功能,從而提高子宮內(nèi)膜異位癥患者的妊娠率。

綜上所述,GnRH-a 能有效降低子宮內(nèi)膜異位癥患者的激素水平,對(duì)卵巢基質(zhì)血流有積極影響,能有效提高卵巢的儲(chǔ)備功能,提高妊娠率,改善癥狀,提升臨床療效,值得臨床推廣運(yùn)用。