降低肺癌發(fā)病率和死亡率需要綜合管理
——訪北京協(xié)和醫(yī)院胸外科主任李單青教授

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》 主筆 潘 鋒

李單青教授做科普講座

癌癥是嚴(yán)重影響人民生命健康的重大疾病之一，我國每年有超過400 萬人被確診為癌癥，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于實(shí)施健康中國行動(dòng)的意見》 明確提出了到2022 年和2030 年提高總體癌癥5年生存率的具體目標(biāo)。由白求恩公益基金會(huì)組織發(fā)起的“新生可達(dá)－白求恩·腫瘤患者教育”項(xiàng)目5 月27日在北京協(xié)和醫(yī)院正式啟動(dòng)，該項(xiàng)目將針對(duì)肺癌、食管癌、頭頸癌和惡性黑色素瘤這四種我國高發(fā)、特發(fā)、惡性程度高的癌種在全國范圍內(nèi)開展患者公益教育講座活動(dòng)，以提高腫瘤患者對(duì)疾病診療的基本認(rèn)知，指導(dǎo)安全用藥，加強(qiáng)疾病管理和健康護(hù)理能力，增強(qiáng)對(duì)抗疾病的信心。啟動(dòng)儀式上，北京協(xié)和醫(yī)院胸外科主任李單青教授就肺癌篩查、臨床治療新進(jìn)展和健康管理等問題接受了筆者的采訪。

肺癌重在預(yù)防 早診早治是關(guān)鍵

李單青教授首先介紹說，肺癌是我國發(fā)病率、死亡率第一的癌癥，2020 年我國新發(fā)肺癌病例超過81 萬，死亡高達(dá)約71 萬例，占據(jù)了全部癌癥死因的23.8%，肺癌是當(dāng)之無愧的癌癥第一殺手。國家衛(wèi)健委和世衛(wèi)組織駐華代表處5月26 日最新共同發(fā)布的 《中國吸煙危害健康報(bào)告2020》報(bào)告顯示，我國吸煙人數(shù)超過3 億，15 歲及以上人群吸煙率為26.6%，其中男性吸煙率高達(dá)50.5%。煙草每年使我國100 多萬人失去生命，如不采取有效行動(dòng)，預(yù)計(jì)到2030 年將增至每年200 萬人，到2050 年增至每年300 萬人。

李單青教授指出，吸煙是誘發(fā)肺癌的主要危險(xiǎn)因素，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一，戒煙可明顯降低癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并改善疾病預(yù)后，中國煙民數(shù)量巨大是造成了肺癌高發(fā)病率的主要原因。中國女性肺癌發(fā)病率高于男性，女性和男性的發(fā)病率比值約為52%比48%，這可能與中國女性暴露于廚房油煙相對(duì)于男性較多以及女性雌激素有關(guān)。肺癌的發(fā)病除了與吸煙和空氣污染有關(guān)外，肺癌家族史、職業(yè)暴露等也都是誘發(fā)肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，此外癌癥的發(fā)生與精神狀態(tài)有關(guān)，工作壓力大會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)環(huán)境不平衡不穩(wěn)定而誘發(fā)癌癥。

李單青教授介紹，肺癌曾是美國和其他歐洲國家高發(fā)的排名第一位的腫瘤，但近年來發(fā)病率開始逐漸下降，乳腺癌發(fā)病率超過肺癌成為歐美國家發(fā)病率第一的腫瘤。美國肺癌發(fā)病率下降的主要原因一是有效的戒煙控?zé)熜袆?dòng)和二手煙管理，二是相對(duì)來說美國的工業(yè)污染控制得更好一些，環(huán)境質(zhì)量也較好。

李單青教授強(qiáng)調(diào)，降低肺癌發(fā)病率首先是要戒煙，美國的一項(xiàng)研究顯示如果一個(gè)人每天抽煙10 根到20 根，其肺癌的發(fā)病率是15%，如果每天抽煙20 到40 根，發(fā)病率就高達(dá)28%，如果每天抽煙40 根以上，肺癌發(fā)病率會(huì)則高達(dá)68%，可以說吸煙和肺癌的關(guān)系是非常密切的。此外二手煙的危害也不可小覷，二手煙中含有大量有害物質(zhì)與致癌物，不吸煙者暴露于二手煙同樣會(huì)增加吸煙相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，一個(gè)人如果長期吸二手煙其肺癌的發(fā)病率是不抽煙、不吸二手煙的人的6 倍，二手煙暴露沒有所謂的“安全水平”，短時(shí)間暴露于二手煙同樣會(huì)對(duì)人體健康造成危害，室內(nèi)完全禁止吸煙是避免二手煙危害的唯一有效方法。另外就是現(xiàn)在市場(chǎng)上非常“流行”的電子煙，有充分證據(jù)表明電子煙并不安全，電子煙里含有大量的甲醛、芳香烴類等致癌物，會(huì)對(duì)人體的DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂肪造成等造成健康危害。

預(yù)防肺癌降低肺癌發(fā)病率需要注意的第二個(gè)問題是環(huán)境問題，中國廚房的烹炸油煙比較多，家庭新房裝修后都會(huì)有甲醛，這些情況都要注意通風(fēng)換氣；此外，充足的睡眠、工作壓力不要特別大，保持自身體內(nèi)的免疫平衡等都有助預(yù)防肺癌發(fā)生。植樹造林、防治霧霾，改善大氣環(huán)境對(duì)預(yù)防肺癌都有積極的作用。遺傳是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議有肺癌家族史的家庭成員應(yīng)注意加強(qiáng)體檢，盡可能做到早發(fā)現(xiàn)早治療。

篩查首選LDCT

李單青教授說，肺癌不是中老年人的專利，北京協(xié)和醫(yī)院收治手術(shù)的最年輕的肺癌患者只有15歲，也治療過21 歲的男性晚期肺癌患者，只是我們目前看到的肺癌在中老年人群發(fā)病率更高，因此建議人們40 歲以后最好每年做一次CT體檢，對(duì)于一些高危人群如長期吸煙者以及有職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)的人群，包括礦工、油漆工等，建議35 歲以后就要開始每年體檢，目的是早發(fā)現(xiàn)、早治療，早期肺癌通過手術(shù)基本能夠達(dá)到根治的水平，如果到了晚期治療就比較困難了。

李單青教授介紹說，目前臨床篩查和評(píng)估肺癌有多種方法，包括影像學(xué)技術(shù)、腫瘤標(biāo)志物、痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查、呼吸內(nèi)鏡技術(shù)等。胸部X 線片曾是最常用的肺癌篩查手段，但現(xiàn)在已不再推薦作為肺癌篩查的常規(guī)方法。由于技術(shù)的進(jìn)步現(xiàn)在有了胸部低劑量螺旋CT（LDCT），目前國內(nèi)外指南共識(shí)都推薦常規(guī)肺癌篩查方法為LDCT 檢查，對(duì)有一定高危因素、家庭有肺癌史、長期抽煙的人群進(jìn)行胸部LDCT 篩查也是全球認(rèn)可的早期篩查方法，LDCT 的輻射劑量是傳統(tǒng)CT 的十分之一，放射損傷很小，增加了篩查的安全性和可行性，解決了人們擔(dān)憂的輻射問題，是當(dāng)前肺癌篩查的一個(gè)最重要的手段，通過每年一次的低劑量CT 檢查能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期肺癌。

有研究顯示，與胸部X 線片相比胸部LDCT 掃描可顯著提高肺癌的早期檢出率和生存率，降低肺癌的病死率。國際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃（I-ELCAP）的研究顯示：經(jīng)LDCT 肺癌篩查確診并1 個(gè)月內(nèi)接受手術(shù)治療者10 年生存率為92%；美國國家肺癌篩查試驗(yàn)（NLST）結(jié)果提示：與胸部X 線片篩查相比，采用LDCT 對(duì)肺癌高危人群進(jìn)行篩查可降低25%的肺癌病死率；荷蘭—比利時(shí)肺癌篩查研究（NELSON）發(fā)現(xiàn)：與胸部X 線片篩查相比采用LDCT 對(duì)肺癌高危人群進(jìn)行篩查可降低26%（男性）、39%～61%（女性）的10 年死亡風(fēng)險(xiǎn)。

李單青教授介紹說，常用的肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物在早期肺癌檢測(cè)中靈敏度低，不建議用于常規(guī)的肺癌篩查，但如果在隨訪階段發(fā)現(xiàn)肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行性增高則應(yīng)警惕肺癌復(fù)發(fā)的可能性。其他正在探索性研究的腫瘤標(biāo)志物如循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTCs）、ctDNA 等，在肺癌篩查中的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值仍有待大規(guī)模臨床研究驗(yàn)證。支氣管鏡檢查是重要的肺癌評(píng)估手段，對(duì)于早期中央型肺癌優(yōu)勢(shì)明顯，近年來多種新型的呼吸內(nèi)鏡技術(shù)有助肺癌早期診斷，但其在肺癌篩查中的價(jià)值仍在探索中。

李單青教授特別介紹說，隨著影像診斷技術(shù)的進(jìn)步CT 現(xiàn)在可以達(dá)到1 毫米的診斷分辨率，因此CT 檢查過程中發(fā)現(xiàn)的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)也越來越多，但大部分小結(jié)節(jié)都是良性的。肺內(nèi)小結(jié)節(jié)主要分為兩種，一種是實(shí)性小結(jié)節(jié)，實(shí)性小結(jié)節(jié)既有良性的也有惡性的，需要綜合判斷，胸部CT 掃描較胸部X 線片可提供更多的關(guān)于肺結(jié)節(jié)位置、大小、形態(tài)、密度、邊緣及內(nèi)部特征等信息，可更好地評(píng)價(jià)肺結(jié)節(jié)的形態(tài)特征。對(duì)于實(shí)性小結(jié)節(jié)還可結(jié)合PET-CT 等其他檢查方法進(jìn)行鑒別診斷，PET-CT 是基于腫瘤細(xì)胞具有較高的葡萄糖攝取與代謝率輔助判斷肺結(jié)節(jié)的良惡性，PETCT 如果顯示實(shí)性小結(jié)節(jié)內(nèi)有代謝則大概率是惡性腫瘤，良性的實(shí)性小結(jié)節(jié)一般沒有代謝或者代謝率非常低，但目前不推薦常規(guī)使用PET-CT 進(jìn)行肺癌篩查。

此外，肺內(nèi)小結(jié)節(jié)還有一種是磨玻璃結(jié)節(jié)，磨玻璃結(jié)節(jié)一種是純磨玻璃結(jié)節(jié)，一種是混合性磨玻璃結(jié)節(jié)，混合性磨玻璃結(jié)節(jié)是惡性腫瘤的概率相對(duì)高一些，尤其是發(fā)生腺癌的概率更高一些。但磨玻璃結(jié)節(jié)并不一定都是癌，很多炎癥在初始階段或者炎癥消退吸收階段也可以是磨玻璃的表現(xiàn)，因此磨玻璃結(jié)節(jié)不是癌的代名詞，需要根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和影像學(xué)檢查等綜合判斷。一般磨玻璃結(jié)節(jié)如果不超過8 毫米原則上基本可以不用處理，因?yàn)槟ゲＡЫY(jié)節(jié)即使是癌大多生長的也比較慢，特別是5 毫米以內(nèi)的可能只是癌前期，但要?jiǎng)討B(tài)隨診觀察以免耽誤病情。

李單青教授提醒道，一旦發(fā)現(xiàn)小結(jié)節(jié)不可怕，大部分情況可以先觀察，但對(duì)于實(shí)性的小結(jié)節(jié)要特別引起高度重視。一般來說發(fā)現(xiàn)小結(jié)節(jié)后開始3～4 個(gè)月復(fù)查一次，如果沒有變化則可以5～6 個(gè)月再復(fù)查一次，到兩年的時(shí)候如果小結(jié)節(jié)基本上沒有變化就傾向于良性的可能性大，不同性質(zhì)的小結(jié)節(jié)的隨診方式和間隔時(shí)間并不一樣。

免疫治療讓更多患者獲益

李單青教授介紹，近年來肺癌治療方法不斷取得進(jìn)步，更多的治療突破、更多的新的技術(shù)和藥物進(jìn)入臨床肺癌治療領(lǐng)域。隨著早篩早診理念的推廣普及和影像學(xué)診斷精度的不斷提高，肺癌被發(fā)現(xiàn)的越來越早，早期肺癌通過手術(shù)和規(guī)范的術(shù)后治療治愈率能夠達(dá)到90%以上。對(duì)于中晚期肺癌來說，靶向治療和免疫治療等創(chuàng)新療法為患者提供了更多的治療選擇而不再只是依賴于傳統(tǒng)的放化療。靶向治療主要是針對(duì)有EGFR 等基因突變的肺癌患者，免疫治療則適合沒有基因突變得更多的肺癌患者且耐受性和安全性也較好，以前傳統(tǒng)放化療晚期肺癌患者生存超過5 年的不到10%，現(xiàn)在通過免疫治療更多的患者生存期明顯延長，5 年生存率提高到20%～30%。免疫治療的優(yōu)勢(shì)是提高了療效且療效維持時(shí)間更長，與放療、化療、抗血管靶向治療等聯(lián)合應(yīng)用有助進(jìn)一步提高免疫治療效果。

李單青教授介紹說，目前肺癌治療的一個(gè)初步臨床共識(shí)是早期肺癌患者無需放療和化療，也無需靶向藥物治療和免疫治療，一般通過單純的手術(shù)切除就能夠取得較好的效果。在肺癌藥物治療方面長期以來傳統(tǒng)的治療方案都是選擇化療，但數(shù)十年的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)當(dāng)化療到一定階段后療效就會(huì)進(jìn)入一個(gè)平臺(tái)期，整體人群獲益率只有10%～50%。目前如果肺癌病人的驅(qū)動(dòng)基因陽性，臨床上一般還是考慮一線首選靶向治療，這是由于在基因檢測(cè)的基礎(chǔ)上選擇的更具有針對(duì)性的靶向藥物可以極大地提高疾病緩解率，有的甚至可達(dá)到60%～70%，并且靶向藥物的毒副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于化療，因此近年來靶向藥物在肺癌治療上的應(yīng)用率不斷提高。但靶向治療的局限性在于靶向藥物只是針對(duì)有EGFR 等基因突變的患者療效較好，對(duì)大部分沒有基因突變的患者無效或效果差，而中國存在基因突變的肺癌人群為20%～30%，符合靶向治療的目標(biāo)的人群不多，也就是說多數(shù)肺癌患者并不適合靶向治療。

李單青教授介紹說，免疫治療是近年來興起并在臨床逐漸得到應(yīng)用的一種新興的腫瘤治療方法，免疫治療最早在黑色素瘤的治療上取得了非常好效果，之后開始在非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌的治療上得到應(yīng)用。免疫治療的原理與化療、放療、靶向治療不同，化療、放療、靶向治療都是直接殺死腫瘤細(xì)胞，由于腫瘤細(xì)胞具有免疫逃逸能力，免疫治療則是通過調(diào)動(dòng)人體自身的免疫細(xì)胞來再識(shí)別和殺滅腫瘤細(xì)胞，因此中晚期肺癌患者在沒有手術(shù)適應(yīng)證或不適合進(jìn)行靶向治療的情況下可以選擇考慮免疫治療。由于免疫具有記憶功能，因此免疫治療的療效維持的時(shí)間也更長，通過免疫治療已經(jīng)看到越來越多的中晚期肺癌患者生存期延長，部分患者超過了5 年。免疫治療避免了靶向治療的局限性，臨床可見很多肺鱗癌基本上沒有基因突變或者化療療效不佳，免疫治療為此類患者提供了新的治療選擇。

李單青教授介紹，程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑治療的原理是，通過阻斷PD-1、PD-L1 通路進(jìn)而激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，PD-1、PD-L1 抑制劑能夠延長肺癌患者的無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間。PD-L1 的表達(dá)水平與PD-1、PDL1 抑制劑治療療效有關(guān)，PD-L1表達(dá)檢測(cè)可作為伴隨診斷指導(dǎo)PD-1、PD-L1 單抗藥物的治療決策，也可作為補(bǔ)充診斷協(xié)助篩選免疫治療潛在獲益人群，建議在免疫治療前做相關(guān)基因檢測(cè)以決定是單藥免疫治療還是與其他治療方法聯(lián)合使用。肺癌精準(zhǔn)治療有利于避免和減少免疫相關(guān)性毒副作用，對(duì)于PD-1 高表達(dá)的患者免疫藥物治療效果更好，但不是高表達(dá)的免疫治療也有一定的效果，因此只要肺癌患者身體狀況較好都可以使用免疫治療但要選擇好用藥時(shí)機(jī)。接受免疫治療的肺癌患者只需要在門診定期用藥就可以，總體上減少了住院比例，既方便了患者也可以幫助醫(yī)生更好地管理患者，門診醫(yī)生可以第一時(shí)間評(píng)估患者是否需要停藥，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不良反應(yīng)，避免發(fā)展到嚴(yán)重的毒副作用。免疫治療進(jìn)入臨床腫瘤治療領(lǐng)域時(shí)間不長，未來是否可以作為一線用藥目前仍處在摸索階段。

李單青教授強(qiáng)調(diào)，免疫治療總體上是比較安全的，特別是三四級(jí)以上嚴(yán)重的毒副作用發(fā)生率較低，但免疫治療過程中也應(yīng)關(guān)注可能出現(xiàn)的比較嚴(yán)重的毒副作用。常見的免疫治療毒副作用有心肌炎、心力衰竭等，嚴(yán)重的心臟毒性甚至可造成患者猝死，另外還有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性、肝臟毒性和肺毒性等，此外當(dāng)免疫治療與其他治療方法聯(lián)合使用時(shí)可能增加毒副作用發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。一旦發(fā)現(xiàn)免疫治療出現(xiàn)毒副作用時(shí)盡早控制，包括對(duì)患者總體情況的評(píng)估，減量、停藥、使用糖皮質(zhì)激素等，目前發(fā)布的多個(gè)免疫治療毒性管理指南或共識(shí)可用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。處置免疫治療毒副作用需要多學(xué)科協(xié)作，包括心內(nèi)科、腎內(nèi)科、血液科、皮膚科等，如當(dāng)出現(xiàn)心臟方面的問題還需要心臟內(nèi)科來參與，出現(xiàn)急性腎衰腎臟損害時(shí)就需要腎內(nèi)科參與，綜合醫(yī)院在這方面有很大的優(yōu)勢(shì)。

李單青教授表示：“經(jīng)過多年的醫(yī)療和診斷技術(shù)發(fā)展以及藥物研發(fā)，我們對(duì)抗肺癌的‘武器’越來越充足。作為一位醫(yī)務(wù)工作者，我想告訴大家以及所有的肺癌患者朋友們，肺癌并不可怕，患上肺癌并不意味著生活徹底失去希望。隨著醫(yī)學(xué)研發(fā)的不斷進(jìn)步肺癌患者可選擇的治療藥物和治療方式越來越多，獲得長期生存的希望也越來越大，在對(duì)抗疾病的道路上建立正確的認(rèn)知，樹立積極的心態(tài)將有助于我們共同抗擊病魔。”

李單青教授說，“隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步實(shí)現(xiàn)腫瘤患者的慢病化管理正在逐漸成為可能，但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)無論是公眾還是患者對(duì)于如何抗擊肺癌的認(rèn)知仍然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，因此搭建一個(gè)能夠幫助患者朋友們獲得科學(xué)的疾病認(rèn)知，能夠發(fā)布權(quán)威的、準(zhǔn)確的科學(xué)信息的患者教育平臺(tái)十分重要。希望患者教育平臺(tái)能夠幫助更多的腫瘤患者朋友們獲取更多抗擊肺癌、堅(jiān)持規(guī)范治療的知識(shí)，從而與我們醫(yī)務(wù)工作者一起攜手以最好的面貌投入這場(chǎng)抗癌之旅，獲得最大的生存機(jī)會(huì)。”