中藥治療咳嗽變異性哮喘的用藥規(guī)律

伍 晴 馬曉萌 羅銀河▲ 王孟清

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，湖南長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，湖南長沙 410007

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是特殊類型的一種哮喘，臨床表現(xiàn)以咳嗽為主或唯一，無典型哮喘的明顯喘息、氣促等癥狀，但有氣道高反應(yīng)性，常在夜間和/或清晨發(fā)作，運(yùn)動、遇冷空氣后咳嗽加重，且氣道病理生理改變與典型哮喘相似，包括氣道壁以嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤、氣道黏膜水腫、平滑肌痙攣和氣道內(nèi)炎癥分泌物阻塞等，CVA若不及時(shí)治療，可轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫偷南l(fā)作[1-3]。臨床上嘗試用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、茶堿類及β 受體激動劑治療咳嗽變異性哮喘，雖能有效改善患者臨床癥狀，但研究發(fā)現(xiàn)，長期使用這類藥物會誘發(fā)肝功能障礙及骨質(zhì)疏松，造成腎上腺皮質(zhì)萎縮或類腎上腺皮質(zhì)功能紊亂等不良反應(yīng)[4-9]。且治療措施短期有效，長期治療副作用大，并且停藥后易復(fù)發(fā)[10-11]。CVA 屬中醫(yī)學(xué)“風(fēng)咳”“頓咳”范疇?！端貑枴た日摗分赋觯骸拔迮K六腑，皆令人咳，非獨(dú)肺也。”說明咳嗽不離肺，也不止與肺有關(guān)，與肝、脾、心、腎皆有關(guān)系。近年來，有研究將CVA 的主要病因病機(jī)歸納為風(fēng)、痰、瘀、郁、虛的相互影響，因此導(dǎo)致伏痰瘀阻肺絡(luò)，肺脾腎不足，正虛邪實(shí)，虛實(shí)夾雜，病情纏綿難愈[12-13]。

中醫(yī)藥以辨證論治、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢治療CVA，根據(jù)病情分型、分期、分臟選擇不同的復(fù)方和中藥配伍進(jìn)行治療，臨床療效顯著，通過與西藥聯(lián)用還能減少不良反應(yīng)，在臨床得到廣泛支持和應(yīng)用。然而，中醫(yī)辨證導(dǎo)致用藥組合多樣，用藥信息數(shù)據(jù)過于龐大，不利于優(yōu)先、有效地選擇最佳治療，有必要運(yùn)用現(xiàn)代科技技術(shù)對臨床上常用的中藥復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和統(tǒng)計(jì)，分析用藥規(guī)律，為臨床治療CVA 提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

在中國知網(wǎng)高級檢索界面以“中藥”和“咳嗽變異性哮喘”為主題搜索中國知網(wǎng)自建庫以來至2020 年6 月所收錄的臨床上CVA 的全部文獻(xiàn)，篩選并構(gòu)建CVA 的數(shù)據(jù)庫。

1.2 數(shù)據(jù)庫納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：中藥復(fù)方具備完整的方名、方藥；以內(nèi)服中藥為主。排除標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)、同一作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；會議論文和碩博論文；治療措施為針灸、推拿、穴位敷貼為主的文獻(xiàn)。最終篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)55 篇，將文獻(xiàn)中的復(fù)方中藥全部錄入Excel 2003進(jìn)行處理。

1.3 數(shù)據(jù)處理

對上述文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，中藥復(fù)方組成相同則只錄入一次，藥物名稱、分類、性味（統(tǒng)計(jì)同一味中藥的不同性味）、歸經(jīng)（若同一中藥具有不同的歸經(jīng)，則分別統(tǒng)計(jì)）等均參照《中藥學(xué)》[14]進(jìn)行學(xué)術(shù)名稱規(guī)范、糾正錯(cuò)字等統(tǒng)一處理，如“紫苑”統(tǒng)一為“紫菀”“旋復(fù)花”統(tǒng)一為“旋覆花”“金蓮花”改為“墨旱蓮”等。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法

對構(gòu)建的CVA 中藥數(shù)據(jù)庫所有中藥進(jìn)行分類排序，使用SPSS Modeler 18.0 對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘處理和邏輯分析，探索內(nèi)在處方規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥使用頻次分析

經(jīng)過文獻(xiàn)檢索及篩選，最終納入55 篇文獻(xiàn)，統(tǒng)計(jì)篩選出103 味中藥，累積藥物總頻次637 次。中藥使用頻數(shù)≥10 的共有20 種，累計(jì)出現(xiàn)388 次，使用頻率超過60%。其中，使用頻數(shù)最高的前5 位分別是甘草＞麻黃＞蟬蛻＞杏仁＞僵蠶。在103 味中藥中，頻數(shù)≥10 的中藥見表1。

表1 單味中藥使用頻數(shù)（頻數(shù)≥10）

2.2 中藥性味分布情況

藥性頻數(shù)共計(jì)637 次，在藥性分布中，溫、寒、平3 種藥性頻數(shù)均＞100，占總頻數(shù)的97.49%，使用藥物在“四氣”中所占比重由大到小依次為溫（258 次）、寒（206 次）、平（157 次）、涼（11 次）、熱（5 次）；藥味頻數(shù)共計(jì)972 次，在藥味分布中，甘、辛、苦3 種藥味均＞200，3 種藥味頻數(shù)共計(jì)853 次，占總頻數(shù)的87.76%，使用藥物在“五味”中所占比重由大到小依次為甘（291 次）、辛（285 次）、苦（277 次）、咸（55 次）、酸（44 次）、澀（13 次）、淡（7 次）。

2.3 中藥歸經(jīng)分布情況

103 味中藥涵蓋12 種不同的歸經(jīng)，累積頻數(shù)1546 次，歸經(jīng)頻次由多到少依次為肺（532 次）、脾（230 次）、胃（188 次）、肝（164 次）、心（135 次）、大腸（96 次）、膀胱（92 次）、腎（61 次）、膽（19 次）、小腸（19 次）、心包（9 次）、三焦（1 次）。見圖1。

圖1 復(fù)方中藥的歸經(jīng)頻數(shù)

2.4 中藥功效分類情況

復(fù)方中藥涵蓋了15 種功效分類，累積頻率637 次。其中，功效分類頻數(shù)較高的前5 類依次是化痰止咳平喘藥（210 次，32.97%）、解表藥（126 次，19.78%）、補(bǔ)虛藥（112 次，17.58%）、平肝息風(fēng)藥（56 次，8.79%）和清熱藥（50 次，7.85%）。見圖2。

圖2 復(fù)方中藥分類頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

2.5 藥物關(guān)聯(lián)度分析

通過SPSS Modeler 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)度分析，采用Apriori 算法建模，進(jìn)一步觀察復(fù)方中藥之間的配伍關(guān)系，設(shè)置支持度＞20%，置信度＞80%，最大前項(xiàng)數(shù)為2 挖掘分析臨床治療方劑中的潛在藥物組合，共獲得14 種核心藥物組的關(guān)聯(lián)規(guī)則，所得結(jié)果按關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行排序后，14 個(gè)核心藥物組合的統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2，核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖見圖3。

圖3 藥物之間關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示

表2 復(fù)方藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果（%）

3 討論

根據(jù)本研究統(tǒng)計(jì)藥物頻次顯示，在藥物歸經(jīng)使用頻次中以肺、脾、胃頻次最高，由此可以看出臨床從肺脾胃治CVA 的規(guī)律?！端貑枴た日撈吩疲骸捌浜嬍橙胛?，從肺脈上至于肺則肺寒，肺寒則內(nèi)外合邪因而客之，則為肺咳?！逼⑽竿瑢僦薪?，與上焦肺臟生理相系且功能相依，可推斷CVA 患者久咳不解或與寒滯中焦脾胃相關(guān)。脾胃在五行屬土，肺屬金，土生金即水谷精微滋養(yǎng)肺與皮毛，肺方能宣發(fā)肅降，呼吸通暢，若土虛不能生金，肺之宣降不能正常運(yùn)行，可致咳嗽病程遷延[15-17]。臨床上CVA 表現(xiàn)為反復(fù)持久的咳嗽，病情正虛邪實(shí)、虛實(shí)夾雜、遷延難愈[18-19]。《景岳全書·咳嗽》指出“外感之邪多有余，若實(shí)中有虛，則宜兼補(bǔ)以散之。內(nèi)傷之病多不足，若虛中夾實(shí)，亦當(dāng)兼清以潤之”，表示外感咳嗽導(dǎo)致的虛實(shí)夾雜則以“辛溫”發(fā)散為主，內(nèi)傷咳嗽所致的虛中夾實(shí)應(yīng)以“甘平養(yǎng)陰”為主，符合此次統(tǒng)計(jì)的藥性從溫、寒、平為主，藥味以甘、辛、苦為主的結(jié)果。

本研究統(tǒng)計(jì)分析中出現(xiàn)頻次最高的藥物為甘草、麻黃、蟬蛻、杏仁、僵蠶、地龍、紫蘇子、半夏、百部、五味子等。甘草性味甘平，具有補(bǔ)脾益氣、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和藥性之功，在藥理中具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)的糖皮質(zhì)激素樣作用[20-22]；《本草綱目》謂“麻黃乃肺經(jīng)專藥，故治肺病多用之”，麻黃能夠開泄腠理，驅(qū)除侵襲肌表的風(fēng)寒邪氣，能夠松弛支氣管平滑肌，緩解平滑肌痙攣[23-24]；蟬蛻為土木余氣所化，其體輕浮，能祛風(fēng)解痙，在藥理中有緩解氣道痙攣、氣道慢性炎癥、改變“微觀血瘀”狀態(tài)，進(jìn)而緩解支氣管平滑肌痙攣的作用[25-26]；杏仁性味甘平，潤肺止咳，適合虛勞咳嗽，具有鎮(zhèn)咳平喘、抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗腫瘤、抗血栓等藥理作用[27-29]。整體而言，高頻藥物以化痰止咳平喘、息風(fēng)止痙為主。

Apriori 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，關(guān)聯(lián)度較高的核心藥物組合為甘草配合半夏、紫菀、黃芩、桑白皮等的藥模式進(jìn)行的組合，是補(bǔ)虛藥和化痰止咳平喘藥的配伍，意在補(bǔ)脾益氣，加強(qiáng)生化之源，提高機(jī)體免疫力，既改善機(jī)體對內(nèi)外環(huán)境的適應(yīng)能力，又強(qiáng)調(diào)止咳平喘緩解氣道攣急。核心藥組中麻黃配伍杏仁、百部、僵蠶、地龍、蟬蛻等藥，是解表藥與化痰止咳平喘藥、平肝息風(fēng)藥的配伍，意在調(diào)節(jié)肺失宣降，抑制變態(tài)反應(yīng)，或舒張支氣管平滑肌。

綜上所述，通過對臨床上治療咳嗽變異性哮喘的文獻(xiàn)收集整理、復(fù)方藥物的數(shù)據(jù)挖掘和分析，明確了宣肺平喘、化痰止咳、祛風(fēng)解痙對CVA 治療的重要性，并基于辨證論治對潛在藥物組合進(jìn)行了可行性、科學(xué)性地分析，藥物、藥物組合以網(wǎng)絡(luò)分析圖的形式呈現(xiàn)，使其簡單化、直觀化，為指導(dǎo)臨床用藥提供了有益的參考。