定坤丹對DOR患者血清AMH水平及妊娠結局的改善探討

楊秀芬

DOR 是指卵巢內存留的卵泡數量減少和(或)卵母細胞質量下降,此生理現象一般見于>45 歲的女性患者,而在40 歲前出現則屬于病理性DOR［1］。病理性DOR 會導致患者生育能力下降或絕經提前,部分患者在40 歲前出現月經量減少、稀發或閉經、子宮異常出血、排卵障礙、不孕和圍絕經期等系列不良反應。若不及時干預,可在6 年內發展為卵巢功能衰竭。近年來,受到自然環境、女性社會角色及生活方式的轉變、工作節奏的加快、精神因素等方面影響,DOR 發病率呈不斷增加趨勢［2］。因此,早干預、扭轉卵巢功能下降對于DOR患者來說至關重要。現階段,西醫治療DOR 主要采用激素替代治療(HRT)、促排卵及人工輔助生殖技術等治療手段。HRT 可快速改善低性激素誘發的不同癥狀,但治療時禁忌較多,停藥后仍會恢復到原本的低性激素狀態,且長期使用極易增加患者發生子宮內膜病變、乳腺癌等疾病的風險。中醫治療DOR 具有一定優勢,其作用機制是通過調節下丘腦-垂體-卵巢軸、增強患者免疫功能,療效顯著。AMH是轉化生長因子β 超家族的二聚體糖蛋白,與細胞發育分化相關。目前AMH 已被臨床用于對體外受精中卵巢的反應性、醫源性損傷后的卵巢儲備情況等的評估［3］。鑒于此,本文遴選2017 年1 月～2018 年12 月的80 例DOR患者作為研究對象,并對施行定坤丹治療的有效性及對其血清AMH水平、妊娠結局的改善作用進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從本院2017 年1 月～2018 年12 月就診的DOR患者中遴選80 例作為研究對象,隨機分為對照組和觀察組,每組40 例。觀察組患者年齡20～39 歲,平均年齡(31.98±4.00)歲；病程1.0～6.0 年,平均病程(2.68±1.11)年。對照組患者年齡22～38 歲,平均年齡(31.86±3.29)歲；病程1.0～5.8 年,平均病程(2.65±1.05)年。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。本研究已獲得院內倫理委員會的批準。

1.2 診斷標準 ①月經第3 天基礎血清FSH水平介于10～40 mIU/ml 或FSH/LH>3.6；②AMH水平≤2 ng/ml；③早期陰道B 超檢查顯示,自然周期卵泡中雙側卵巢竇卵泡數量≤6 個。如滿足上述3 項中的任意2 項,則診斷為DOR。

1.3 納入及排除標準

1.3.1 納入標準 ①與西醫診斷中《婦產科學》、《實用婦科內分泌學》以及中醫診斷中的《中藥新藥臨床研究指導原則》中的DOR 診斷依據相符；②近3 個月內未接受雌激素、孕激素或糖皮質激素治療者；③肝、腎等器官功能無異常；④均簽訂知情同意書。

1.3.2 排除標準 ①合并嚴重性心肝腎功能不全者；合并生殖器官器質性病變者；②存在高血壓、心臟病、血栓性疾病者；③對治療藥物存在禁忌證或過敏者；④治療依從性不佳者。

1.4 治療方法 對照組患者口服克齡蒙(Schering S.A.,國藥準字J20030112)治療,用藥劑量：1 片/d,1 次/d,于自然月經第5 天起開始用藥,持續用藥21 d 為1 個療程。觀察組患者口服定坤丹(山西廣譽遠國藥有限公司,國藥準字Z20026662)治療,于自然月經第5 天起開始用藥,用藥劑量：2 次/d,1 丸/次,以3 個月經周期為1 個療程。兩組均治療3 個月經周期。

1.5 觀察指標及判定標準 比較兩組臨床療效、卵巢功能指標水平、血清激素水平、妊娠結局。①臨床療效判定標準:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》對兩組臨床療效進行評估,痊愈：癥狀完全消除,不孕患者妊娠或經期、經量均得以恢復正常,理化檢查示正常；顯效:癥狀消退,3 個月經周期中>2次正常月經,理化檢查示正常；有效：癥狀部分消退,3 個月經周期中正常月經僅有1 次,理化檢查示有所改善；無效:癥狀無改善,月經未復潮,理化檢查示無變化。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。②卵巢功能指標：分別于治療前后卵泡早期實施陰道超聲檢查,竇卵泡數量計算以雙側卵巢測定值為準；卵巢直徑計算以雙側卵巢測定值為準。單側卵巢體積＝長×寬×高×π/6。③血清激素水平：分別于兩組治療前后月經第3 天,于空腹狀態下采集外周靜脈血3 ml,經離心處理后,取上清液,使用電化學發光法對兩組患者AMH、FSH、LH、E2水平進行測定。卵泡早期參考標準：FSH 正常值為5～10IU/L,LH 正常值為4～10 IU/L,E2正常值為20～90 pg/ml。④妊娠結局:治療后隨訪2年,觀察兩組患者妊娠結局。

1.6 統計學方法 采用SPSS20.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率95.00%明顯高于對照組的75.00%,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%),%］

2.2 兩組卵巢功能指標水平比較 治療前,兩組患者的卵巢體積、竇卵泡數量比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患者的卵巢體積(5.62±0.78)cm3以及竇卵泡數量(5.34±0.65)個均大于對照組的(5.27±0.75)cm3、(4.03±0.48)個,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組卵巢功能指標水平比較()

表2 兩組卵巢功能指標水平比較()

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.3 兩組血清激素水平比較 治療前,兩組患者的AMH、FSH、E2、LH水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患者的AMH(1.56±0.51)ng/ml、E2(83.42±4.11)pg/ml 均高于對照組的(1.32±0.45)ng/ml、(69.26±4.23)pg/ml,FSH(6.42±0.83)IU/L、LH(6.51±0.82)IU/L均低于對照組的(9.38±0.95)、(8.63±0.85)IU/L,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組血清激素水平比較()

表3 兩組血清激素水平比較()

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.4 兩組妊娠結局比較 觀察組患者的自然妊娠率明顯高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。兩組輔助妊娠率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組妊娠結局比較［n(%)］

3 討論

DOR 是指女性40 歲前卵巢產生成熟卵子的功能明顯減弱,卵母細胞質量下降,是造成女性生育能力降低的主要危險因素。本病早期發病時無特異性臨床表現,以月經紊亂、不孕等癥狀為主。同時伴有FSH、E2、LH 等性激素水平異常,因此易被患者忽視。待癥狀嚴重時會出現卵巢功能衰竭情況,對女性的生殖能力、身心健康造成極大的影響,導致其生活質量大大降低［4］。臨床認為,DOR 的發生與遺傳、年齡、環境、免疫功能、放化療、輸卵管疾病以及盆腔手術等密切相關。具體發病機制是由于長期外界刺激作用下對卵巢顆粒細胞內線粒體的正常功能造成影響,極有可能造成卵泡凋亡或發育異常情況的發生,或者會引發先天性卵巢發育不良,致使卵泡數量明顯減少或先天性卵泡閉鎖速度較快,均可有DOR 的表現［5］。隨著患者卵巢功能的逐漸降低,機體血清E2水平呈現逐漸下降趨勢,而FSH、LH水平呈現逐漸升高趨勢,其中,FSH是臨床上對卵巢儲備功能進行評價的敏感性指標。在卵泡生長初始階段,其水平對卵巢的分泌功能狀況可進行準確反映。若基礎FSH水平持續性>12 IU/L,則意味著卵巢儲備能力下降。LH水平升高時患者表現為卵巢功能早衰及更年期綜合征等。E2水平降低在垂體前葉功能減退、更年期綜合征以及先天性卵巢發育不全等疾病中比較常見。現階段西醫治療DOR 以HRT為主,雖可在一定程度上緩解其臨床癥狀,同時可促排卵治療,對于有生育要求的患者較為實用。激素療法可促進患者圍絕經期癥狀的有效改善,且對生殖器官萎縮具有一定的延緩作用。但長期服用易造成較大的毒副作用［6］。

中醫學依據其臨床表征將其歸于“不孕癥”、“月經后期”、“經斷前后諸癥”等疾病范疇內,中醫認為腎氣作為生殖之氣,腎主生殖,DOR患者臨床表現為月經后期、量少、閉經、不孕及全身癥狀等,上述癥狀均屬“腎虛”表現［7］。腎藏精氣,腎中精氣充足則可為卵泡生長提供良好的環境,卵泡發育的物質基礎與中醫之“精”關聯密切,DOR患者受到腎精匱乏影響而導致卵泡發育不良、生長緩慢、卵泡閉鎖等現象發生［8］。DOR患者的血清AMH水平較健康人群更低,分析原因與腎虛生殖之精不足致竇卵泡數量減少,血清AMH水平下降所致。血清FSH 是一種促性腺激素,源于腦垂體分泌,對腎上腺與性腺形成雌、雄性激素具有積極促進作用。LH 為糖蛋白類促性腺激素,主要是由腺垂體細胞形成,可經腺細胞內膽固醇向性激素進行轉化,LH、FSH 對機體卵泡細胞成熟、排卵具有促進作用,同時可加快雌激素分泌,有利于生成黃體,同時可保持含量。血清E2是機體內重要雌激素,以卵巢中卵泡顆粒細胞分泌為主要途徑,對女性生殖器的生長發育具有積極促進作用,在女性第二性征與性功能保持中具有關鍵作用,同時對孕激素可起到協同作用,恢復月經周期［9,10］。定坤丹是傳統經典方藥,藥物構成總計30 味,根據功效可劃分為四類：如鹿茸、白術、鹿角霜、枸杞、杜仲均歸屬為補腎健脾藥；如當歸、紅參、熟地、阿膠均屬于益氣養血藥；如延胡索、紅花、雞血藤、五靈脂、三七均屬于活血祛瘀藥；如白芍、柴胡、烏藥、香附均屬于疏肝理氣藥。共奏可起到補腎健脾,益氣養血,調經舒郁的治療作用。調補臟腑功能,疏通經絡,調理氣血運行,動靜結合,滋補補血,補血不瘀,活血不傷血。全方兼有攻補、補而不滯、滋補而不膩、散而不散,共奏補益肝腎、益氣補血、調經舒郁之功效。在氣血兩虛、氣滯血瘀所致的月經不調、行經腹痛等疾病治療中具有一定優勢。脾胃是氣血生化之源。脾之健運,則化生精微。在卵泡的發育中,始基卵泡需經后天脾胃運化精微物質、補充培育才能進一步發育成熟為竇卵泡、排卵前卵泡。香附、元胡索活血止痛行氣且能疏肝解郁,加之,益母草、雞血藤可起到活血祛瘀的作用,上述四藥合用可起到全方補而不滯,促進精微物質疏通的治療功效。以上諸藥可滋陰增液,促使卵泡液增加,補腎益陰,助卵填精,達到卵巢、卵泡、內膜共同治療,滋補精血的效果［11］。本研究結果顯示,觀察組治療總有效率高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療前,兩組患者的卵巢體積、竇卵泡數量比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患者的卵巢體積以及竇卵泡數量均大于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。治療前,兩組患者的AMH、FSH、E2、LH水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,觀察組患者的AMH、E2均高于對照組,FSH、LH 均低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。觀察組患者的自然妊娠率明顯高于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。兩組輔助妊娠率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。此結論與張宇靖等［12］研究結果一致。提示,定坤丹用于治療DOR患者的療效顯著,可快速恢復其卵巢功能,提升血清AMH、E2水平,降低FSH、LH水平,改善妊娠結局。

綜上所述,定坤丹可促使DOR患者癥狀得以有效緩解,對其月經周期具有良好調節作用,同時可改善其性激素水平及卵巢儲備功能,提升其自然妊娠率。