中藥治療子宮肌瘤的作用機制研究進展

郝雨培 崔妍彧 趙若楠 鄧妍童 郭新月 賈宇鑫 成思佳 李冬華

摘要：子宮肌瘤是女性生殖系統常見的良性腫瘤之一，其治療方法包括手術治療、藥物治療兩大類。中醫認為子宮肌瘤的核心病機是正虛血瘀，針對該病機運用中藥治療取得了顯著效果。本文總結近10年治療子宮肌瘤的單味中藥、藥對及成方的作用機制，包括抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡、改善血液微循環和血黏稠度、降低激素水平等，為臨床治療子宮肌瘤提供參考依據。

關鍵詞：子宮肌瘤;中藥;作用機制;綜述

中圖分類號：R273??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：2095-5707（2021）04-0069-05

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2021.04.017??????? 開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Research Progress in Mechanism of Chinese Materia Medica in the Treatment of Uterine Leiomyoma

HAO Yu-pei， CUI Yan-yu， ZHAO Ruo-nan， DENG Yan-tong， GUO Xin-yue， JIA Yu-xin， CHENG Si-jia，

LI Dong-hua*

（School of Traditional Chinese Medicine， Capital Medical University， Beijing 100069， China）

Abstruct： Uterine leiomyoma is a benign tumor which often occurs in females genitalia. Its treatment includes surgical treatment and drug treatment. TCM believes that the core pathogenesis of uterine leiomyoma is deficiency of the vital essestial and blood stasis， and the use of Chinese materia medica to treat the pathogenesis has achieved remarkable results. This article summarized the single Chinese materia medica， medicinal pairs and Chinese patent medicines used in the treatment of uterine leiomyoma in the past 10 years， and concluded their mechanism， including inhibiting tumor cell proliferation， promoting tumor cell apoptosis， improving blood microcirculation and blood viscosity， reducing hormone level， in order to provide reference for clinical treatment of uterine leiomyoma.

Key words： uterine leiomyoma; Chinese materia medica; mechanism; review

基金項目：國家自然科學基金（81774072）;北京市自然科學基金（7202015）

第一作者：郝雨培，E-mail： haoyupei1005@163.com

*通訊作者：李冬華，E-mail： dududoctor@163.com

子宮肌瘤是女性生殖系統常見的良性腫瘤之一，好發于41～50歲婦女。因其形成原因是子宮平滑肌過度增生，故又稱子宮平滑肌瘤或子宮纖維肌瘤。其臨床表現包括貧血、月經過多、疼痛、經期延長、帶下異常、流產、不孕、直腸和膀胱壓迫癥狀等，嚴重者會對患者日常生活和心理產生影響[1]。

現代醫學認為其發病機制與腫瘤細胞抗凋亡基因高表達、促凋亡基因低表達，血清雌激素、孕激素水平升高，生長因子含量改變等有關。中醫學無“子宮肌瘤”這一病名，根據其臨床表現，歸于“癥瘕”“石瘕”范疇。“石瘕”首見于《黃帝內經》“石瘕生于胞中，寒氣客于子門……惡血當瀉不瀉，衃以留止，日以益大，狀如懷子，月事不以時下”。“癥”最早見于《金匱要略》“婦人宿有癥病，經斷未及三月，而得漏下不止，胎動在臍上者，為癥痼害”。“癥”與“瘕”合稱“癥瘕”。中醫學認為子宮肌瘤的發病多因腎、肝、脾功能失調，進而導致瘀血或痰濕阻滯胞宮，日久形成癥瘕[2]，其核心病機是正虛血瘀，臨床常見證型包括氣虛血瘀、血熱夾瘀、痰瘀互結、氣滯血瘀、寒凝血瘀等。中醫根據患者體質及不同證型進行治療，能做到治病求本，驅邪不傷正，具有療效佳、預后良好的優勢。本文對近10年治療子宮肌瘤常用中藥的作用機制進行綜述，以期為臨床治療子宮肌瘤提供參考。

1? 單味中藥

1.1? 黃連

黃連最早見于《神農本草經》：“味苦寒，主熱氣，目痛，眥傷，泣出，明目，腸澼，腹痛，下利。”瘀血痰凝日久則蘊而化熱，即濕熱互結之證。濕熱互結型子宮肌瘤患者可用黃連清熱燥濕、瀉火解毒[3]。現代藥理研究表明，黃連有效成分小檗堿（即黃連素）具有增強免疫功能、抗炎等多種藥理作用。趙欣等[4]研究發現，黃連素能改善子宮肌瘤模型大鼠血清炎癥因子水平，降低血液黏度、子宮系數、平滑肌厚度和炎性細胞浸潤程度。黃亞哲等[5]發現，對子宮肌瘤模型大鼠予黃連素干預，大鼠子宮系數、平滑肌厚度和炎性細胞浸潤程度均有所減少，紅細胞聚集指數、全血黏度與血漿黏度降低，雌激素受體（ER）-α和B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）基因表達被抑制。

1.2? 芍藥

赤芍性微寒，味苦，可清熱涼血、化瘀止痛。白芍性微寒，味酸苦，功擅平肝止痛、養血調經、斂陰止汗。《神農本草經》云：“赤芍主邪氣腹痛，除血痹，破堅結。”而白芍可補人體正氣。魏新智等[6]用赤芍組分SY-002處理子宮肌瘤模型大鼠，發現不同濃度赤芍均能降低大鼠子宮系數，改善子宮肌瘤前期平滑肌增生狀態，其機制與降低大鼠血清雌激素水平有關。陶曉倩等[7]通過體外培養人子宮肌瘤細胞證實，白芍有效成分白芍苷、芍藥苷能提高子宮肌瘤細胞壞死率，提示白芍具有抑制子宮肌瘤細胞增殖的作用。

1.3? 茯苓

茯苓味甘、淡，入心、肺、脾經，具有滲濕利水、健脾、寧心安神功效，可用于治療脾虛寒濕不能化水、水氣凝聚成痰留于體內與血互結而引起的癥瘕。王佳等[8]用不同濃度茯苓酸處理子宮肌瘤細胞發現，茯苓酸可通過上調miR-133a基因表達降低表皮細胞生長因子（EGF）及其受體水平，從而抑制子宮肌瘤細胞增殖并促進其凋亡。

1.4? 姜三七

姜三七是一種民間常用藥，別名姜七，主要分布在廣西、云南等地，具有活血止血、消腫作用，常用于婦女子宮功能性出血、跌打損傷、外傷出血、骨折的治療。于政等[9]采用黃體酮和苯甲酸雌二醇注射制備子宮肌瘤大鼠模型，并予姜三七混懸液灌胃，發現姜三七可降低大鼠子宮組織ER、孕激素受體（PR）水平，降低子宮系數，下調大鼠血清抗凋亡基因Bcl-2表達，上調促凋亡基因Bax表達，促進子宮肌瘤細胞凋亡，從而發揮治療作用。

2? 藥對

2.1? 三棱-莪術

三棱-莪術藥對的使用在《醫學衷中參西錄》有明確記載：“三棱、莪術性皆微溫，為化瘀血之要藥。若細核二藥之區別，化血之力三棱優于莪術，理氣之力莪術優于三棱。”三棱味辛、苦，性平，莪術味辛、苦，性溫，二者均為破血行氣的常用藥。子宮肌瘤常辨為氣滯血瘀證，在《施今墨對藥》中指出，二藥相須為用，對氣血瘀滯所致癥瘕積聚、閉經腹痛、腹脹食積有良好療效。現代藥理研究表明，三棱-莪術水煎液對大鼠子宮肌瘤有較好的抑制作用，其效果優于三棱、莪術單獨使用[10]。付煜等[11]研究表明，三棱-莪術組分配伍可降低子宮肌瘤大鼠垂體促卵泡激素（FSH）和促黃體生成素（LH）的表達，推測其機制與雌激素、黃體酮、FSH和LH的相互調節有關。肖紅妮等[12]發現，三棱-莪術1∶1、1∶2組分配伍可改善子宮肌瘤模型大鼠子宮組織病變，降低子宮系數、卵巢系數、子宮橫豎徑、子宮組織中雌二醇（E2）、ER、PI3K、p-Akt/Akt表達水平，從而改善子宮肌瘤。

2.2? 蒲黃-五靈脂

蒲黃味甘，性平，功擅行血祛瘀、收澀止血、利尿，生用活血祛瘀，用于治療諸瘀血阻滯病證，如心腹疼痛、產后瘀痛、痛經等。黃元御在《玉楸藥解》中提到，“蒲黃亦行瘀血而斂新血，經產、癰疽、癥瘕、跌撲能破，吐衄、崩漏、痔瘡、痢疾鮮血能止”，“五靈脂最破瘀血，善止疼痛，凡經產跌打諸瘀、心腹脅肋諸痛皆療。又能止血，凡吐衄崩漏諸血皆收”。蒲黃-五靈脂為中醫治療癥瘕使用頻率較高的活血化瘀藥對之一，二者按等比例配伍合用即稱失笑散。在《施今墨對藥》中有記載：“二藥伍用，通利血脈、活血散瘀、消腫止痛的力量增強。”現代藥理研究表明，蒲黃-五靈脂藥對可以抑制凝血。宿樹蘭等[13]認為，蒲黃-五靈脂能改善急性血瘀模型大鼠全血黏度、血沉、紅細胞壓積，抑制血小板聚集、減少血小板黏附。體外實驗研究表明，蒲黃-五靈脂藥對能顯著延長家兔血漿凝血時間，抑制二磷酸腺苷誘導的家兔血小板聚集，且效果優于蒲黃、五靈脂單獨使用[14]。這一發現為治療子宮肌瘤提供了思路，但該藥對作用于子宮肌瘤的具體效果和機制還有待進一步研究。

2.3? 大黃-?蟲

大黃味苦性寒，功擅活血祛瘀、瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、利濕退黃。葉天士《本草經解》謂之“味苦下泄，則閉者通。陰和于陽而寒熱止矣。癥瘕積聚，皆有形之實邪，大黃所至蕩平，故能破之”。?蟲味咸性寒，有小毒，功能破血逐瘀、續筋接骨。《神農本草經》記載：“主治心腹寒熱洗洗，血積癥瘕，破堅，下血閉，生子大良。”常用于瘀滯經產諸證及癥瘕痞塊。《施今墨對藥》中指出，大黃-?蟲藥對能相互促進，破血逐瘀、通經止痛、消癥散結之力增強。胰島素樣生長因子（IGF）-1、EGF是雌、孕激素介質，分別通過加強代謝、促進有絲分裂使細胞增殖分化。臨床試驗表明，大黃-?蟲含藥血清可直接作用于體外培養的子宮肌瘤細胞，通過拮抗IGF-1、EGF抑制子宮肌瘤細胞增殖[15]。ER-α和ER-β介導的E2可刺激子宮肌瘤細胞增殖，朱麗紅等[16]采用雌、孕激素負荷法建立大鼠子宮肌瘤模型，用大黃-?蟲懸液治療10周后，大鼠子宮組織ER-α和ER-β的水平明顯降低，說明大黃-?蟲抑制細胞增殖作用與影響ER的生理功能有關。

3? 成方

3.1? 理沖湯

子宮肌瘤的核心病機是正虛血瘀。理沖湯以扶正祛邪為治法，是治療子宮肌瘤的代表方。方用生黃芪、黨參、白術、山藥、天花粉、知母、三棱、莪術、雞內金，有補中益氣、活血化瘀、消除癥積之功效。《醫學衷中參西錄》中記載：“理沖湯治婦女經閉不行或產后惡露不盡，結為癥瘕，以致陰虛作熱，陽虛作冷，食少勞嗽，虛證沓來……亦治室女月閉血枯。”研究表明，理沖湯可降低子宮肌瘤模型大鼠血清E2、FSH、孕酮水平，從而治療子宮肌瘤[17]。王晶[18]研究發現，子宮肌瘤患者肌瘤組織基質金屬蛋白酶（MMP）-2高表達，基質金屬蛋白酶抑制因子（TIMP）-2能與其共價結合，抑制其活性，理沖湯可促進TIMP-2表達，抑制MMP-2表達，從而對腫瘤產生抑制作用。子宮肌瘤的發病還與免疫逃逸有關，王文娜等[19]研究發現，經理沖湯治療后，子宮肌瘤模型小鼠血清白細胞介素（IL）-2、干擾素（IFN）-γ含量增加，IL-4、IL-5和IL-10含量減少，其機制與破壞Th1、Th2型細胞因子的平衡、抑制免疫逃逸和腫瘤生長有關。此外，理沖湯能顯著降低異種移植子宮肌瘤小鼠子宮肌瘤組織單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達水平，進而抑制子宮肌瘤細胞增殖[20]。

3.2? 桂枝茯苓湯

桂枝茯苓湯由桂枝、桃仁、茯苓、芍藥、牡丹皮組成，根據病情輕重可制成湯劑或丸劑，近年來已在不改變組成成分的基礎上將其做成中成藥茯苓桂枝丸，對于氣滯血瘀型子宮肌瘤有顯著療效，臨床應用普遍。早在《金匱要略》中就提出了癥病的治法：“婦人宿有癥病，經斷未及三月……當下其癥，桂枝茯苓丸主之。”現代藥理研究證實，桃仁具有抗腫瘤作用，赤芍能抗腫瘤、緩解疼痛、改善血液循環、解除肌肉痙攣。高、低濃度桂枝茯苓丸混懸液均可改善子宮肌瘤模型大鼠肌瘤組織炎性細胞浸潤程度、平滑肌增生情況、平滑肌細胞內線粒體和粗面內質網異常形態改變，同時可見大鼠子宮和卵巢系數、血清E2、孕酮、ER含量減少，抗凋亡蛋白PI3K、p-Akt表達降低，促凋亡蛋白Caspase-3表達升高，提示桂枝茯苓丸可能通過激活PI3K/Akt通路，下調E2、孕酮、ER水平，上調Caspase-3表達實現對子宮肌瘤的治療[21]。楊真等[22]臨床研究顯示，桂枝茯苓丸治療子宮肌瘤可改善患者子宮肌瘤體積、性激素水平、血液流變學指標，其機制可能與下調環氧合酶（COX）-2、血管內皮生長因子（VEGF）、缺氧誘導因子（HIF）-1α的表達有關。

3.3? 血府逐瘀湯

血府逐瘀湯由當歸、生地黃、桃仁、紅花、甘草、枳殼、赤芍、柴胡、川芎、桔梗、牛膝組成。《血證論》中提到：“王清任著《醫林改錯》，論多粗舛，惟治瘀血最長。所立三方，乃治瘀血活套方也。”研究表明，血府逐瘀湯可通過降低子宮肌瘤患者LH、E2、FSH含量，縮小子宮肌瘤體積，改善月經周期和月經量，發揮治療子宮肌瘤的作用[23]。周立等[24]研究發現，血府逐瘀湯灌胃處理后，子宮肌瘤模型大鼠肌瘤組織平滑肌細胞排列情況有所改善，細胞脫落數量減少，同時伴有子宮組織腫瘤壞死因子（TNF-α）、外周血一氧化氮合酶（NOS）水平上調，IL-2水平下調，推測血府逐瘀湯治療子宮肌瘤的作用機制與調節NOS、TNF-α、IL-2水平有關。

3.4? 坤泰膠囊

坤泰膠囊是古方黃連阿膠湯加熟地黃、茯苓，去雞子黃而成。實驗研究表明，坤泰膠囊能明顯降低子宮肌瘤模型大鼠子宮平滑肌細胞E2、孕酮水平與對應受體ER、PR數量，提示坤泰膠囊通過降低大鼠體內相關激素及其受體水平，減少受體與激素結合，從而達到降低子宮肌瘤增生的目的。此外，坤泰膠囊還能調節促凋亡基因與抗凋亡基因表達，即下調增殖細胞核抗原、Bcl-2表達，抑制子宮肌瘤細胞增殖;上調Bax蛋白表達，促進瘤細胞凋亡。坤泰膠囊還可以抑制子宮肌瘤相關生長因子VEGF、堿性成纖維細胞生長因子（b-FGF）、轉化生長因子（TGF）-β3表達，為防治子宮肌瘤提供了治療思路[25]。

4? 展望

子宮肌瘤作為現代婦科的高發疾病，尋找有效的治療方法一直是研究的重點。本文對近10年單味中藥、藥對或成方治療子宮肌瘤的文獻進行歸納總結。中醫治療子宮肌瘤以扶正祛瘀為基本原則，從現代醫學角度進行分析，上述中藥及方劑可通過調節腫瘤細胞中細胞因子的表達，上調miR-133a基因表達、降低抗凋亡蛋白Bcl-2、PI3K、p-Akt表達，升高促凋亡蛋白Bax、Caspase-3等表達抑制腫瘤細胞增殖。此外，還能改善血液微循環和血黏稠度，降低雌、孕激素水平，降低子宮肌瘤患者血清VEGF、TGF-β3、MMP-2、b-FGF含量，抑制新血管形成。然而目前治療子宮肌瘤常用中藥的作用機制仍需進一步探索：中醫臨床常用且有效的中藥，其藥理學作用有待進一步明確;在藥對研究方面，中醫臨床應用和現代藥理研究均較少，多是配伍在成方中使用，單獨驗證其治療子宮肌瘤作用效果的實驗較少，對于研究藥物治療子宮肌瘤作用機制選用方劑和藥對存在單一性。

本文闡述了常見中藥治療子宮肌瘤的機制，為進一步研究提供了參考。中藥在治療子宮肌瘤方面具有一定優勢，明確不同中藥對子宮肌瘤的作用機制，能夠更科學、規范、有效地為臨床和后續開展中藥現代化治療子宮肌瘤提供參考依據，具有重要的理論意義和實踐價值。

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（收稿日期：2021-01-30）

（修回日期：2021-02-08;編輯：鄭宏）