基于血液學指標和頸動脈斑塊構建冠狀動脈粥樣硬化風險預測的列線圖

葉蕊蕊，李潔華

在中國，冠狀動脈粥樣硬化(coronary atherosclerosis，CAS)的發生率為4.3%～8.8%，且隨著人口老齡化加重呈現上升趨勢，嚴重危害人民的健康。

CAS是冠狀動脈因多種誘因導致的粥樣硬化病理改變，可引起冠狀動脈管腔狹窄或阻塞，導致心肌細胞缺血、缺氧或壞死，而引發心肌功能發生障礙，最終發展為冠心病。冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管造影是診斷CAS的標準，但均屬于侵入性操作，在高危患者中開展早期篩查的難度較大。因此，研究出一種簡單、無創且在基層較易開展的檢查方法對該群體進行早期篩查和預測至關重要。研究發現，CAS的發生與血脂異常、高血壓、糖尿病和糖耐量異常、肥胖和性別等危險因素有關。而某些血清學的相關指標、頸動脈斑塊和頸動脈內-中膜厚度(carotid artery intima-media thickness，cIMT)等則是CAS和其他心血管事件發生的重要預測因子。該研究通過回顧性分析147例疑似冠狀動脈硬化性心臟病患者的臨床資料，篩選發生CAS的獨立危險因素，并構建出列線圖風險模型，進一步為臨床預測和篩查提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取2018年1月—2020年12月安徽醫科大學第一附屬醫院收治的147例疑似冠狀動脈硬化性心臟病患者，根據冠脈CT血管造影(CT angiography，CTA)的結果分為兩組，其中CAS組患者97例，非CAS組患者50例。CAS組中男性75例,女性22例，年齡(66.60±8.71)歲，高血壓病患者75例，糖尿病患者25例；非CAS組中男性20例，女性30例，年齡(63.42±9.13)歲，高血壓病患者30例，糖尿病患者6例。排除標準：合并嚴重心肺功能不全、肝腎功能不全、結締組織病、自身免疫性疾病、甲狀腺以及惡性腫瘤等疾病。本研究獲得醫院倫理委員會同意，所有患者均知情同意。

1.2 冠狀動脈CTA檢查方法

使用GE公司Revolution256層容積CT機,選取CT圖像質量最佳時相，測定冠脈狹窄程度，分析斑塊特征。冠脈狹窄程度參照CAD-RADS報告系統，冠脈狹窄程度:無狹窄：管腔狹窄程度0%；輕微狹窄：管腔狹窄程度1%～24%；輕度狹窄：管腔狹窄程度25%～49%；中度狹窄:管腔狹窄程度50%～69%；重度狹窄：管腔狹窄程度70%～99%；閉塞:管腔狹窄程度100%。根據不同的CT值判斷斑塊性質。

1.3 頸動脈彩超檢查方法

兩組患者均行頸動脈彩超檢查。觀察頸部血管的管壁光滑程度，測量cIMT、觀察是否有斑塊形成。定于頸總動脈分叉處的近端后壁1.5 cm處檢測cIMT，cIMT≥1.0 mm表示內膜增厚。斑塊的界定：當cIMT≥1.5 mm，凸出于血管腔內，或局限性內膜增厚高于周邊cIMT的50%。

1.4 觀察指標

觀察各組患者的年齡、性別、吸煙史、體質量指數(body mass index ,BMI)、血清學指標[血小板(platelet,PLT)、淋巴細胞計數、血小板/淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ration，PLR)、單核細胞；單核細胞/淋巴細胞比值(monocyte-to-lymphocyte,MLR)、中性粒細胞數、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ration，NLR)、紅細胞分布寬度SD值(red blood cell distribution width SD，RDW-SD)、纖維蛋白原降解產物(fibrinogen degradation product，FDP)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、白蛋白(albumin ALB)；堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、D-二聚體；血漿凝血酶原時間(prothrombin time,PT)、胱抑素C(cystatin C,Cys-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)、肌酐(creatinine，CRE)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、尿酸(uric acid，UA)]、頸動脈斑塊、cIMT和是否有高血壓病、糖尿病等。

2 結果

2.1 各組患者的臨床資料比較分析

兩組基本臨床資料比較結果發現，非CAS組和CAS組患者在年齡、性別、吸煙史和高血壓病等方面分布有差異(

P

<0.05)；CAS組患者RDW-SD、Cys-C、CRE、FPG、NLR、頸動脈斑塊發生率及cIMT較非CAS組患者升高，CAS組患者淋巴細胞計數較非CAS組患者降低，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 CAS組和非CAS組患者的臨床資料比較分析

2.2 Logistic多因素回歸分析CAS患者的獨立危險因素

將表1中篩選的單因素和其他潛在影響因素進行了多因素二元Logistic回歸分析，結果性別(男)、RDW-SD升高、有頸動脈斑塊、FPG升高及淋巴細胞計數降低是影響CAS的獨立危險因素，差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 Logistic多因素回歸分析CAS患者的獨立危險因素

2.3 構建新型列線圖預測CAS發生風險

基于多因素回歸分析篩選出的5項獨立危險因素，包括性別(男)、RDW-SD、有頸動脈斑塊、FPG及淋巴細胞計數，我們構建了新型列線圖進一步預測患者發生CAS的風險性(圖1)。例如，患者的5項不同指標均對應不同的單項分數，根據單項分數之和對應的發生風險大小，即可預測該患者發生冠狀動脈硬化的風險性。

圖1 預測CAS發生風險的新型列線圖

2.4 驗證新型列線圖對CAS的預測能力

為進一步驗證新型列線圖的臨床預測能力，我們首先利用受試者工作特征曲線(ROC)，評估基于新型列線圖獲得的每位患者的總分數與CAS發生的關系。結果發現，基于新型列線圖的總分數可以有效地預測患者發生CAS(AUC：0.870，95%

CI

：0.805～0.936，圖2A)。此外，通過繪制校準曲線以及利用Hosmer-Lemeshow統計學檢驗(

P

>0.05)得出，列線圖預測模型獲得的CAS發生概率與實際發生概率較為一致，提示該列線圖獲得的結果能較好的反應實際情況，AUC值高達87.1%，敏感度為84.0%,特異度為82.5%，表明該模型具有較高的預測效能(圖2B)。此外，決策曲線的結果也展示出，新型列線圖評估的凈獲益率曲線在全獲益和無獲益參考線之上，證實該列線圖可以很好的預測患者的CAS的發生(圖2C)，臨床影響曲線的結果也展示出列線圖預測的高風險患者能夠包含所有發生CAS的患者(圖2D)。

圖2 評估驗證新型列線圖預測CAS發生風險的能力A：受試者工作特征曲線；B：新型列線圖的校準曲線；C：新型列線圖的決策曲線；D：新型列線圖的臨床影響曲線

3 討論

CAS是冠心病的重要病理生理基礎，也是心源性猝死的重要原因。因此，如何通過簡單無創的方法來進行早期篩選和預判CAS群體是近年研究的熱點之一。大規模前瞻性研究表明CAS的發病率存在性別偏倚，女性CAS發病率較同齡男性顯著降低，這可能與雌激素有抗動脈粥樣硬化的作用有關。這與本研究結論一致，男性是CAS的獨立危險因素，這提示男性更應該進行早期篩查。頸動脈的動脈硬化發生時間明顯早于冠狀動脈，故積極評價頸動脈血管狀態有助于了解全身血管狀態。研究表明，與cIMT比較，頸動脈斑塊對冠心病的診斷、心肌梗死等心血管事件的發生有著更高的預測價值。本研究單因素結果顯示CAS組患者的cIMT升高，頸動脈斑塊發生比例明顯增加，多因素Logistic回歸分析進一步證實頸動脈斑塊是預測CAS發生的獨立危險因素。因此，通過頸部血管超聲檢測頸動脈斑塊的發生可作為預測CAS病變的指標。CAS是一種動脈壁的慢性炎癥損傷性疾病。淋巴細胞計數、RDW-SD、FPG等血液學指標參與了炎癥損傷的不同病理生理過程，而這些指標在心血管事件中均具有良好預測價值。淋巴細胞是作為調控免疫系統的重要組成部分，發揮免疫調節和抵抗炎癥反應的功能。在急性心肌缺血再灌注損傷時，機體可分泌大量兒茶酚胺等激素，介導淋巴細胞再分布，導致淋巴細胞數值降低。這與Choi et al的結論相符，淋巴細胞計數降低可導致心血管風險增加；在CAS發生過程中，炎癥因子表達上調可以抑制紅細胞成熟和改變紅細胞膜的形態，導致RDW-SD的增加；血糖水平升高可引起人體大血管壁發生慢性炎癥改變，高糖誘發的氧化應激反應可加速動脈粥樣硬化進程。在本研究中發現，CAS組患者的淋巴細胞計數低于非CAS組，而RDW-SD和FPG均高于非CAS組，各組差異有統計學意義(

P

<0.05)，這均與國內外的研究相符。而多因素Logistic回歸分析亦證實淋巴細胞計數降低、RDW-SD和FPG升高是冠脈粥樣硬化發生的獨立危險因素。

本研究通過多因素回歸分析篩選出CAS的5個獨立危險因素：男性、頸動脈斑塊、RWD-SD升高、淋巴細胞計數降低和FPG升高，并依此構建了預測CAS發生風險的列線圖。經過內部驗證，此列線圖模型得出的預測結果與實際觀察值有較好的一致性，且ROC曲線證實此模型有較高的診斷價值。本研究所構建的預測模型將復雜的回歸方程進行可視化處理，可以更加簡單有效的對患者發生CAS風險進行個體化預測。但在此次研究中血脂異常與CAS的發生無相關性，這可能與樣本量小且部分患者口服他汀類降脂藥物，降低了LDL-C水平有很大關系。因此，后期需通過大樣本的多中心的前瞻性研究進一步完善此模型，從而更加精準的進行心血管危險分層和風險評估，更有效的識別、管理和干預CAS的危險人群。