2型糖尿病病人血清尿酸、同型半胱氨酸與心房顫動發生的相關性分析

丁 平

心房顫動是臨床常見的心律失常，可引起血栓栓塞，導致腦卒中及系統性栓塞，誘發心絞痛，加重心力衰竭[1]。心房顫動具有較高的發病率、致殘率和死亡率，已成為全球關注的公共衛生問題[2]。心房顫動病因復雜，常見的危險因素包括年齡、性別、高血壓及瓣膜病等心臟器質性疾病。隨著糖尿病發病率持續增高，糖尿病誘發心房顫動概率升高，流行病學資料發現，糖尿病病人發生心房顫動概率高于非糖尿病病人[3]。有研究顯示，炎癥反應激活和氧化應激增強可能在糖尿病并發心房顫動的發生發展中發揮著重要的作用，是兩種疾病共同發展并相互影響[4-5]。相關研究顯示，尿酸(uric acid，UA)和同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)不僅是心血管疾病的獨立危險因素，也是氧化損傷和炎癥反應過程中的重要標志物[6-8]，但關于兩者增高與心房顫動發生關系的報道較少。本研究探討2型糖尿病病人血清UA、Hcy及其與并發心房顫動的相關性，以期為臨床診斷和治療提供新思路，盡早預防和減少心房顫動的發生，最大程度降低其帶來的危害。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年2月—2019年2月我院收治的2型糖尿病病人360例，其中男211例，女149例，年齡(63.9±8.7)歲，2型糖尿病病程(7.5±2.1)年。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 均符合中華醫學會糖尿病分會制定的《中國2型糖尿病防治指南2017》[9]糖尿病診斷標準；行心電圖或動態心電圖監測，并根據《老年人非瓣膜性心房顫動診治中國專家建議(2016)》標準診斷為心房顫動[10]；陣發性心房顫動是指心房顫動發作時間<7 d；持續性心房顫動是指心房顫動發作時間>7 d，不能自行轉復需要干預才能轉復；永久性心房顫動是指持續時間較長不能轉復或轉復失敗的心房顫動；住院資料完整。所有病人均了解研究內容，并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 先天性心臟病、風濕性心臟病及心肌病、心包炎病人；痛風、腫瘤、炎癥疾病、自身免疫性疾病；嚴重心功能不全和肝腎功能不全病人；有精神疾病或意識障礙。

1.3 研究方法 收集病人年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥及家族史等臨床資料。采用AU5400全自動生化分析儀檢測生化指標。入院次日抽取病人空腹靜脈血，測定血常規、血生化、Hcy(循環酶法測定)、UA(尿酸氧化酶法測定)，詳細記錄檢驗結果。所有病人均行心臟彩超，測量左房內徑(LAD)、左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)，并記錄各項指標。腎小球濾過率計算采用MDRD公式。病人入院后均接受12導聯心電圖或24 h動態心電圖監測，以心電監護、心電圖或動態心電圖記錄到的心房顫動為標準，并根據是否發生心房顫動將病人分為心房顫動組和非心房顫動組。高尿酸血癥診斷標準：男性空腹血UA≥416 μmol/L，女性空腹血UA≥357 μmol/L[11]。根據血清UA是否升高將病人分為高尿酸組和尿酸正常組。

2 結 果

2.1 臨床資料 360例2型糖尿病病人中，54例伴發心房顫動，發生率為15%，其中男32例，陣發性心房顫動7例，持續性心房顫動28例，永久性心房顫動19例。根據是否發生心房顫動將病人分為心房顫動組(54例)和非心房顫動組(306例)，兩組臨床資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 非心房顫動組和心房顫動組臨床資料比較

2.2 高尿酸組和尿酸正常組心房顫動發生情況、Hcy水平比較 根據是否存在高尿酸血癥，將病人分為高尿酸組(144例)和尿酸正常組(216例)。高尿酸組心房顫動發生率高于尿酸正常組(P<0.001)；高尿酸組Hcy水平高于尿酸正常組(P<0.001)。詳見表2。

表2 高尿酸組和尿酸正常組心房顫動發生情況、Hcy水平比較

2.3 非心房顫動組和心房顫動組UA、Hcy水平及心臟超聲指標比較 心房顫動組UA、Hcy水平和LAD高于非心房顫動組，差異有統計學意義(P<0.001)。兩組LVEF和LVEDD比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 非心房顫動組和心房顫動組UA、Hcy水平及心臟超聲指標比較(±s)

2.4 血清UA、Hcy水平與LAD的相關性分析 相關性分析結果顯示，血清UA水平與LAD呈正相關(r=0.58，P<0.05)；血清Hcy水平與LAD呈正相關(r=0.63，P<0.05)；血清UA水平和Hcy水平呈正相關(r=0.52，P<0.05)。

3 討 論

心房顫動在2型糖尿病病人中較常見，與傳統的危險因素(年齡、性別、BMI、高血壓等)相比，血糖升高可能促進心房顫動發生[12]。糖尿病病人并發心房顫動后，心腦血管事件(猝死、心力衰竭、急性冠脈綜合征及腦卒中)發生率增加61%[13]。糖尿病病程存在多種異常的病理生理狀態，可能激活并加重一系列炎癥、氧化應激反應，導致心臟電重構和結構重構，這些變化均可能成為心房顫動發生及維持的重要因素[14]。

血清Hcy是人體內蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產物，與動脈粥樣硬化發生發展關系密切，是公認的心血管疾病獨立危險因素[15]。有研究顯示，Hcy是一種氧化應激標志物[16]。Hcy在自身氧化過程中產生大量過氧化氫、羥自由基等一系列超氧化物，誘導白細胞介素-6、腫瘤壞死因子α等炎癥細胞因子表達，引發氧化應激，損傷心肌細胞[17]。Hcy在炎癥過程中引起Ⅰ型膠原蛋白降解和細胞外基質(ECM)大量堆積，使心肌細胞肥大、過度纖維化并大量增生，導致心房結構重構[18]。Hcy通過增多的氧化物質直接影響鈣調蛋白產生細胞內鈣超載、鈉電流異常激活和失活、超速鉀通道抑制[19]，導致心房肌細胞電重構。王雅坤等[20]研究顯示，心房顫動病人Hcy水平高于非心房顫動病人。Nasso等[21]研究顯示，血清Hcy水平不僅與心房顫動發生相關，還對心房顫動轉復治療后的復發有預測價值。本研究結果顯示，心房顫動組Hcy水平和LAD顯著高于非心房顫動組，Hcy水平與LAD呈正相關(r=0.63，P<0.05)，證實Hcy參與左心房結構重構和電重構過程，進一步表明炎癥與心房顫動的發生發展有密切關系。

UA是體內嘌呤代謝的主要產物，其水平受到血糖代謝的影響[22]。糖尿病伴隨一系列的代謝紊亂，其中高尿酸血癥發病率逐年升高[23]。長期UA升高不僅會侵蝕骨關節，而且累及心血管系統。Kuwabara等[24]研究顯示，心房顫動組較非心房顫動組有較高水平的尿酸[OR=1.35，95%CI(1.22，1.50)]。一項納入80 283例病人的薈萃研究認為，UA升高導致的慢性炎癥激活和氧化應激是促使心房顫動發生的重要原因[25]。高尿酸血癥促使炎癥介質和氧自由基的大量分泌，內皮源性一氧化氮合成減少[26-27]，造成內皮功能損傷、平滑肌細胞溶解、心肌細胞凋亡和成纖維細胞增殖，這些均導致左心房體積增大和心房結構重構，為心房顫動的發生發展提供了解剖學基礎[28]。高UA通過調節細胞內部分蛋白的表達和鈣信號異常[29]，激活心房激動的異源性傳導，加重去極化后延遲及傳導阻滯，導致心房電重構，為心房顫動發生持續提供電生理學基礎[30]。本研究結果顯示，高尿酸組心房顫動發生率高于尿酸正常組(25.0%與8.3%，P<0.001)；心房顫動組UA水平和LAD高于非心房顫動，且UA水平與LAD呈正相關(r=0.58，P<0.05)，證實高尿酸血癥與心房顫動的發生發展存在密切關系。

心房重構尤其是結構重構，是心房顫動發生和持續的重要基礎，LAD可反映心房結構重構的程度[31]。LAD增大引起心房收縮功能減退，心腔內負荷增加，心房超微結構發生改變，導致心肌傳導不均一性損害，發生多個微折返，為心房顫動的發生和持續提供了病理基礎。本研究結果顯示，心房顫動組LAD較非心房顫動組擴大(P<0.001)，血清UA、Hcy與LAD呈正相關，血清UA與Hcy呈正相關(r=0.52，P<0.05)。一方面提示糖尿病合并心房顫動病人存在高炎癥狀態，炎癥持續存在引起心肌重構及心房顫動發生發展；另一方面證實血清UA和Hcy通過激活炎癥反應和氧化應激，造成心房結構重構和電重構，心房損害越重內徑越大，有利于折返發生，心房顫動易持續。

2型糖尿病預防心房顫動除有效控制血糖外，推薦早期聯合檢測血清UA和Hcy水平，可預測心房顫動發生風險，從而降低心血管事件的發生。