高通血液透析聯合西那卡塞、骨化三醇注射液對維持性血液透析老年患者繼發甲狀旁腺功能亢進的療效

歐月秀 李玲 邢月珠 張士梅 陳彩瑩 陳文

(1海南愛腎腎病醫院腎內科，海南 海口 570100；2海南醫學院第二附屬醫院腎內科)

繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(SHPT)是指在慢性腎功能不全、腎小管酸中毒、維生素D缺乏等情況下，甲狀旁腺長期處于低血鈣、高血磷狀態下分泌產生過量的甲狀旁腺激素、鈣磷代謝紊亂慢性代償性臨床綜合征，臨床癥狀常表現為皮膚瘙癢、骨痛或病理性骨折〔1，2〕。隨著年齡增長，老年群體機體各項功能呈現出退行性變化，由于老年人群容易出現低血鈣癥狀和各系統功能逐漸降低，導致尿毒癥老年患者易并發SHPT。SHPT是引起慢性腎臟病患者礦物質骨異常的主要危險因素，也是維持性血液透析患者臨床常見并發癥，對心血管事件發生、不良預后具有較高的預測意義，慢性腎衰竭早期給予SHPT治療具有重要意義〔3，4〕。骨化三醇是常用于SHPT治療的活性維生素D類似物，骨化三醇可以直接激活甲狀旁腺的維生素D受體來抑制甲狀旁腺激素(PTH)釋放〔5〕，調節血鈣水平，對SHPT早期管理效果較好，但對SHPT后期的管理效果較差，尤其是單獨應用此藥時。西那卡塞是鈣敏感受體激動劑，是第一代擬鈣劑，可以降低患者體內全段PTH(iPTH)水平，調節血鈣、血磷水平，還可以降低甲狀旁腺手術切除風險〔6〕。研究〔7〕表明骨化三醇與西那卡塞聯合治療可以有效降低血清iPTH水平，穩定體內血鈣水平。隨著血液透析技術不斷完善，可以有效延長慢性腎衰竭患者生存期，血液透析促進體內磷排除，不同的血液凈化方式也會影響血磷清除效果。高通量血液透析可以提高慢性腎衰竭患者血磷清除，有助于降低iPTH水平、改善腎性骨病，但與傳統普通血液透析是否具有差異，尚未定論。本研究旨在探索高通量血液透析聯合西那卡塞、骨化三醇對維持性血液透析患者SHPT的治療效果，希望為臨床治療維持性血液透析SHPT老年患者提供參考意見。

1 材料與方法

1.1臨床資料 選取2017年10月至2019年12月海南醫學院第二附屬醫院收治的80例維持性血液透析SHPT患者，隨機數表法分為對照組與觀察組各40例。納入標準：①年齡>60歲；②慢性腎衰竭并維持血液性透析時間>6個月；③血清iPTH>300 pg/ml；④近1個月內未接受維生素D或磷制劑治療。排除標準：①近期1個月接受輸血或出血事件者；②合并感染疾病，嚴重營養不良、心力衰竭，活動性系統疾病；③對研究所用藥物過敏或不耐受者；④惡性腫瘤；⑤認知功能障礙者。患者均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.2研究方法 對照組采用威海威高血液凈化制品有限公司生產的F15低通量濾過器進行血液透析，透析膜面積1.5 m2，超濾系數為5.5 ml/(h·mmHg)；觀察組采用金寶透析器有限責任公司生產的Revaclear400血液透析濾過器，透析膜面積1.8 m2，超濾系數54 ml/(h·mmHg)，所有患者的血液透析機器為威海威高血液凈化制品有限公司生產的威高DBB-27C，血濾機為威高DBB-07。透析頻率均為3次/w，4 h/次，血流量250～300 ml/min，采用標準的碳酸氫鹽作為透析液，鈣含量1.5 mmol/L，流量500 ml/min，透析期間均進行低分子肝素鈉抗凝。隨后患者均給予口服鹽酸西那卡塞片〔協和發展麒麟(中國)制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20184099，規格：25 mg×10片〕,首次劑量為25 mg/d，隨餐服用，3 w調節一次劑量，每天最大劑量≤75 mg/d；并在透析結束后于血液透析靜脈的端管路注入骨化三醇注射液(意大利HOSPIRA S.P.A.，批準文號：注冊證號 H20160340，規格：1 ml∶1 μg×10支)，首次劑量為1～2 μg/次，2次/w，2～4 w調節一次劑量，確保每周使用劑量≤6 μg。兩組均連續治療6個月。

1.3觀察指標 觀察兩組治療前、治療1、3、6個月血清iPTH、堿性磷酸酶(AKP)水平及血鈣、血磷含量，比較兩組治療前后皮膚瘙癢情況。

1.3.1檢測方法 在各個時間點，抽取空腹靜脈血，運用URIT-8401優利特全自動生化分析儀，采用偶氮胂Ⅲ法檢測血鈣水平，采用磷鉬酸鹽法檢測血磷水平，采用NPP底物-AMP緩沖液法(反應類型：速率法)檢測AKP含量，試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。運用ADVIA 1800 全自動電化學發光分析儀(德國西門子)，采用化學發光法檢測血清iPTH水平，試劑盒購自英國西門子醫學診斷產品有限公司，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行，運用SIEMENS I 2000全自動化學發光免疫分析儀檢測。

1.3.2皮膚瘙癢 分級評估〔8〕無皮膚瘙癢，受試者未感覺有皮膚瘙癢；輕度皮膚瘙癢，受試者皮膚瘙癢時間>30 d，但不影響日常生活學習；中度皮膚瘙癢，受試者皮膚瘙癢時間>30 d，不停抓癢或伴隨明顯抓痕；重度皮膚瘙癢，受試者皮膚瘙癢時間>30 d，不停抓癢，影響日常生活學習與睡眠。

1.4統計學分析 應用SPSS22.0 軟件進行t檢驗、χ2或Fisher檢驗、Z檢驗及F檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、透析時間、原發性疾病分布無統計差異(P>0.05)，見表1。

2.2兩組治療過程中血磷水平變化 兩組治療前血磷水平無顯著差異(P>0.05)，兩組治療1、3、6個月血磷水平均顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組治療1、3、6個月血磷水平與對照組無顯著差異(P>0.05)，見表2。

2.3兩組治療過程中血鈣水平變化 兩組治療前、治療1、3、6個月血鈣水平無顯著差異(P>0.05)，見表2。

2.4兩組治療過程中iPTH水平變化 兩組治療過程iPTH水平差異顯著(P<0.05)，其中觀察組治療1個月后iPTH水平顯著低于治療前(P<0.05)，對照組治療3個月后iPTH水平顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組治療1、3、6個月iPTH水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.5兩組治療過程中AKP水平變化 兩組治療過程中AKP水平差異顯著(P<0.05)，兩組治療前、治療1個月AKP水平無顯著差異(P>0.05)，兩組治療3、6個月AKP水平均顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組治療3、6個月AKP水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療過程中iPTH、AKP 水平(x±s，ng /L，n= 40)

2.6兩組治療前后皮膚瘙癢情況 兩組治療前皮膚瘙癢情況無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組皮膚瘙癢差異顯著(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后皮膚瘙癢比較〔n(%),n=40〕

2.7兩組不良反應 觀察組治療過程中乏力和低血壓各2例，對照組乏力和低血壓各1例，觀察組不良反應發生率(10.00%)與對照組(5.00%)無顯著差異(χ2=0.721，P=0.675)。

3 討 論

SHPT是慢性腎臟病的常見并發癥，由于此類患者長期處于鈣磷代謝紊亂、iPTH、骨化三醇分泌異常，尤其在慢性腎衰竭尿毒癥期更明顯〔9，10〕。SHPT患者常伴有皮膚瘙癢、骨骼畸形或骨痛等癥狀，嚴重增加維持性血液透析患者心血管事件、死亡風險〔11〕。隨著血液透析技術逐漸成熟，可以明顯延長慢性腎臟疾病患者生存期，但是SHPT在維持性血液透析患者中發病率也呈現增長趨勢。透析治療屬于替代治療方式之一，患者血液與透析液通過透析器的半透膜、濃度梯度進行物質交換，患者體內血液中的代謝廢物、過量的電解質向透析液移動，而透析液中的鈣離子、堿基等物質向患者血液中移動，即受試者體中的一定分子大小范圍內代謝廢物、毒素物質與藥物通過物質交換透析作用從體內清除〔12，13〕。傳統普通透析治療可以增加維持性血液透析患者營養不良、頑固性高血壓、心腦血管疾病、SHPT及腎性骨病等發病風險，主要是因為血液透析不充分，大分子的有毒物質積累過量的結果〔14〕。高通量血液透析器在面積、通透性與溶質轉運系數等方面比普通透析器具有優勢〔15〕。本研究顯示兩種治療方式均可調節維持性血液透析SHPT患者血磷、iPTH、AKP水平。本研究納入對象為老年患者，隨著年齡增長，老年患者機體內各器官功能逐漸衰退，尤其是慢性腎臟疾病患者腎實質變薄明顯，引起腎血流減低，導致腎臟清除能力減弱，更易出現鈣磷代謝紊亂，加快SHPT進展，增加不良預后風險。

傳統普通透析儀器采用小透析膜分子孔徑，即能清除患者體內的小分子代謝廢物或毒素分子，但是對PTH、磷、β2微球蛋白等大分子物質的清除明顯降低，不能控制大分子毒素物質對患者機體的損傷作用〔16，17〕。高通量血液透析采用彌散作用清除患者體內的有毒物質，透析膜疏水性好，轉運系數、超濾系數高，采用的高分子聚合物膜具有更好的擴散性、通透性，不僅可以清除小分子毒素物質，還有助于大分子溶質從患者血液轉移至透析液中，減少患者體內毒素物質積累，增強血液透析治療效果〔18〕。高通量血液透析對患者的血管、血壓影響較小，心血管疾病并發癥少〔19，20〕。研究〔21〕表明高通量維持性血液透析可有效調節腎衰竭患者的鈣磷代謝、iPTH水平，并且其調節效果優于低通量血液透析，還可提高腎衰竭患者生活質量。本研究結果表明高通量血液透析對維持性血液透析SHPT患者iPTH水平調節作用明顯優于傳統血液透析，這與前人研究結果趨勢一致，但是本研究并未發現兩種血液透析方式在調節維持性血液透析SHPT患者血磷、血鈣水平方面存在顯著差異，可能是因為本研究納入對象在給予血液透析基礎上還增加了西那卡塞、骨化三醇治療，骨化三醇可有效抑制甲狀旁腺功能，從而降低iPTH水平，西那卡塞可與甲狀旁腺表面相關受體結合并將信號傳至細胞內以抑制iPTH分泌，導致兩組血鈣、血磷水平差異不顯著。iPTH是由氨基酸構成的單鏈多肽激素，參與患者體內鈣磷水平代謝〔22，23〕。AKP分布于肝臟、骨骼、胎盤等組織，血清AKP主要來源于肝臟與骨骼，其含量升高表明體內成骨細胞的活性增強，其水平變化不僅可以表現骨形成強度，還可以體現機體的鈣需求〔24，25〕。本研究結果表明，高通量血液透析聯合西那卡塞、骨化三醇治療維持性血液透析SHPT治療效果優于傳統血液透析。