左炔諾孕酮宮內緩釋系統結合促性腺激素釋放激素激動劑輔助治療重度子宮內膜異位癥的療效

陳順霞，徐云霞

(1.安徽中醫藥大學研究生院，合肥 230012；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院婦產科，合肥 230031)

子宮內膜異位癥(endometriosis,EMT)是婦科較為常見的疾病之一，但其發病機制目前尚未明確。部分地區EMT發病率高達10%左右，患者不孕比例約為50%，對患者的生活質量產生了嚴重的不良影響[1]。隨著微創手術的不斷發展，腹腔鏡手術成為EMT治療的主要方法之一，但由于術中對微小病灶清除的不徹底，導致術后復發率較高[2]。研究發現，促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)能有效降低EMT腹腔鏡手術后激素水平，促進病灶萎縮，提高臨床療效并降低疾病復發率。左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS)是一種含藥T形宮內節育系統，常廣泛應用于月經過多或緩解痛經，預防中重度EMT患者術后復發[3]，但有關LNG-IUS聯合GnRH-a應用于EMT術后的相關報道較少。本研究旨在探討LNG-IUS聯合GnRH-a應用于重度EMS腹腔鏡術后對患者卵巢功能及Th1、Th2類細胞因子的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇2018年2月-2019年3月安徽中醫藥大學第一附屬醫院收治確診的重度EMT患者102例，按隨機數表法將患者分為觀察組及對照組，每組51例。對照組患者年齡30～45歲，平均年齡(37.78±2.02)歲，病程1～8年，平均病程(3.59±0.98)年；觀察組患者年齡31～46歲，平均年齡(37.69±1.98)歲，病程1～7年，平均病程(3.45±0.87)年。兩組患者一般資料比較無顯著差異(P>0.05)。

1.2 納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準 (1)入選研究對象均行腹腔鏡手術且經病理診斷確診為EMT；(2)患者均為子宮內膜異位癥分期標準(r-AFS) Ⅲ～Ⅳ期；(3)患有痛經、盆腔痛及性交痛等；(4)患者停用類固醇類藥物半年及以上。

1.2.2 排除標準 (1)合并腫瘤者；(2)合并糖尿病、高血壓等慢性疾病者；(3)經影像學證明合并子宮腺肌病者；(4)對本研究治療藥物過敏者。

1.3 治療方法 所有患者均由同一組醫師行腹腔鏡下病灶切除術，切除子宮內膜異位囊腫，盡量切除所有鏡下可見的盆腔異位病灶，且保留子宮及至少一側卵巢。所有患者在術后病理檢查中均為子宮內膜異位癥。對照組患者在術后第5天宮內放置LNG-IUS(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司分裝，國藥準字J20090144)，觀察組患者術后第5天開始注射GnRH-a(6 mg/支，國藥準字H20040447，AstraZeneca UK Limited)1支，以后每28天注射1支，共注射3支，注射第3支當日在宮內放置LNG-IUS。

1.4 觀察指標 在患者治療前及治療后3個月抽取患者空腹外周靜脈血6 ml，離心后取血清，于-20 ℃下保存備用，采用電化學發光免疫測定(ECLI)法對患者抗苗勒氏管激素(AMH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)及促黃體生成素(LH)進行測定。采用酶聯免疫法檢測患者血清白介素2(IL-2)、干擾素γ(IFN-γ)、白介素10(IL-10)及白介素4(IL-4)水平。 記錄兩組患者治療期間ADRs發生情況， 如陰道干澀、胃部不適、陰道出血、潮熱等。隨訪1年， 比較兩組患者的術后復發率。

2 結 果

2.1 卵巢功能 觀察組及對照組患者治療前AMH、FSH、E2及LH比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組患者及對照組患者AMH水平與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者FSH、E2及LH水平均顯著低于治療前及對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者卵巢功能比較

2.2 血清Th1、Th2類細胞因子水平 治療前兩組患者IL-2、IFN-γ、IL-10及IL-4比較差異無統計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療后IL-2及IFN-γ水平顯著高于對照組及治療前(P<0.05)，IL-10及IL-4水平顯著低于對照組及治療前(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清Th1、Th2類細胞因子水平比較

2.3 ADRs發生率 治療后，觀察組患者ADRs發生率與對照組患者比較差異無統計學意義(13.73%vs17.65%，P=0.586)，見表3。

2.4 復發率 觀察組術后2例(3.92%)復發，對照組9例(17.65%)復發，觀察組患者術后復發率顯著低于對照組(P<0.05)。

*P<0.05，與同組治療前比較；△P<0.05，與對照組治療后比較

3 討 論

EMT常會出現盆腔病灶，腹腔鏡手術是重度EMT治療及診斷的金標準，但由于EMT特殊的生物學特點，導致術后患者的復發率較高，所以術后使用藥物進行輔助治療具有重要的臨床意義。

LNG-IUS放置后每天會向子宮內釋放固定劑量的左炔諾孕酮(LNG)，在子宮內局部形成高濃度的LNG。在LNG作用下，子宮內膜上皮細胞的增殖會受到抑制，凋亡速度加快，細胞萎縮，出現間質細胞脫膜樣變[4]。研究發現，放置LNG-IUS能通過干預在位內膜而有效預防EMT的發生，并從一定程度上降低復發率[5]。GnRH-a是一種與人體中天然GnRH結構較為相似的激動劑，能通過垂體與GnRH受體結合，形成受體-配體復合物進入細胞，對卵巢性激素的分泌起到抑制作用，減少雌激素與黃體生成素的釋放，從而對異位內膜退化起到促進作用，預防病灶發展[6]。本研究發現，觀察組患者在治療后FSH、E2及LH水平均低于治療前及對照組，這可能是由于GnRH-a與LNG-IUS聯用，能更好地抑制機體FSH、E2及LH的釋放，達到“化學性卵巢切除”作用。多項研究發現，GnRH-a能較長時間地抑制患者雌激素對病灶組織的刺激，抑制腹腔液中細胞及免疫因子的表達，有效改善內環境[7]。

目前，臨床上有關EMT的發病機制尚不明確，有部分學者認為多數是由于免疫系統紊亂所致，Th1、Th2類細胞因子比例的失常會導致患者病情發展速度加快，促進EMT原發病灶出現增殖等情況，所以維持Th1、Th2類細胞因子的平衡具有重要的臨床意義[7]。IL-2及INF-γ是Th1類細胞因子，IL-4及IL-10屬于Th2類細胞因子。IL-2能有效提高自然殺傷(NK)細胞毒性，誘導INF-γ的產生，一定程度上抑制EMT病情的發展。INF-γ則能通過刺激NK細胞、CD8+T細胞及巨噬細胞等，參與機體的免疫反應。IL-4及IL-10能有效抑制Th1細胞增殖及應答等炎癥調節作用。本研究結果表明，治療后觀察組患者Th1、Th2類細胞因子水平優于對照組，且觀察組和對照組患者治療后并發癥發生率均較低。GnRH-a聯合LNG-IUS治療EMT并行腹腔鏡術患者，能有效促進體內Th1、Th2類細胞因子平衡，提高機體對病灶細胞的殺傷及清除能力，且具有較高的安全性。