一例利奈唑胺致兒童黑舌的藥品不良反應分析

謝國強，李嘉楠，何薛芳，任廣立

(南部戰區總醫院兒科，廣州 510010)

1 病例資料

患兒，女，4歲2個月，體重20.3 kg，因“咳嗽、流涕2個月，加重3 d”，于2020-11-09至南部戰區總醫院兒科就診，收治入院。患兒2個月前無明顯誘因出現陣發性咳嗽、有痰，伴清涕，家屬自行給予肺力咳合劑、氯雷他定片(商品名 開瑞坦)、蒲地藍消炎口服液和兒童感冒素口服治療，療效欠佳。2周前，患兒可咳出黃綠色痰，自行服用復方魚腥草顆粒治療，1周后稍好轉。3 d前，患兒咳嗽加重，以夜間及晨起為甚，為陣發性劇烈連聲咳嗽，有痰難咳。患兒無外傷、手術史、食物及藥物過敏史，生長發育正常，按計劃完成各種疫苗接種，疫苗接種未發生明顯ADRs。患兒入院診斷為“重癥肺炎”，用利奈唑胺治療第5天(d 5)舌表面出現黑色改變，d 10停用利奈唑胺，d 13舌表面顏色變淺。患兒住院期間的重要臨床信息及治療時間軸見圖1。在2020-11-25的出院后隨訪發現，患者的舌表面顏色恢復正常(見圖2)。

圖2 患兒應用利奈唑胺第5天(A)及停藥7天后(B)舌顏色的變化

2 分析和討論

2.1 引起黑舌的因素分析 黑舌是一種與生理、代謝紊亂有關的機體的良性病變，主要表現為舌表面呈黑褐色改變，無其他明顯體征。黑舌病常需要與黑毛舌(black hairy tongue)相鑒別，黑毛舌除了表現為舌表面變黑外，還會出現舌面絲狀乳頭的異常肥大和伸長，其特征是舌表面出現褐色或黑色合并毛發樣改變[3]。口腔內菌群失調、腸道菌群失調、飲酒、吸煙以及藥物因素都可引起舌表面變黑。此外，霉菌感染也可導致舌呈黑色改變，其機制可能是霉菌作用于舌黏膜上的壞死組織后,產生二氧化硫，二氧化硫與血紅蛋白結合形成硫化鐵，沉積于舌表面所致。部分抗生素導致舌表面變黑可能是其改變了口腔的正常菌群，致使固有口腔環境改變，為產生卟啉的細菌或酵母菌提供了繁殖的環境，最終導致舌表面變為黑色。國外文獻曾報道過由利奈唑胺引起的舌表面變黑的病例[4-8]，但這一ADRs發生的概率很低。目前，國內對黑舌的ADRs報道及關注很少[2,8-9]，尤其是有關兒童的案例僅有1例。因為對黑舌認識不足，患兒家長及醫護人員面對這一癥狀可能較為緊張。

2.2 利奈唑胺與黑舌的相關性分析 本例患兒無口腔或舌的基礎性疾病，無吸煙、酗酒，否認攝入茶、咖啡、有色飲料或含相近色素的食物，飲食與平時無異，因此攝入外源性食物導致舌變黑的可能基本排除。出現舌表面變色當天行舌拭子涂片及培養查細菌和真菌、大便常規檢查、大便菌群分析均未見異常，基本可排除局部細菌或真菌感染以及腸道菌群紊亂導致的舌表面變色。

本例患兒2020-11-13出現舌表面變黑，直至2020-11-21舌色開始變淺，其中黑舌出現前所用藥物包括：鹽酸萬古霉素注射液、人免疫球蛋白、阿奇霉素、鹽酸氨溴索注射液、孟魯司特鈉咀嚼片、氯雷他定糖漿、布地奈德混懸液和復方異丙托溴銨。其中布地奈德和孟魯司特鈉咀嚼片在出院后繼續服用，鹽酸萬古霉素注射液過敏后立即停藥，人免疫球蛋白于黑舌出現前已停藥，復方異丙托溴銨于黑舌出現當天停藥且停藥后多天黑舌癥狀未緩解，并且患兒既往多次使用阿奇霉素未出現相關ADRs，鹽酸氨溴索注射液和氯雷他定糖漿停藥前黑舌癥狀已減輕，故排除以上藥物導致ADRs的可能。黑舌出現后所用藥物包括：雙歧桿菌和頭孢呋辛鈉，其中雙歧桿菌于出院后繼續服用，黑舌癥狀已逐漸恢復，且無復發或加重，故排除其導致ADRs的可能；頭孢呋辛鈉于黑舌出現后使用，且使用過程中癥狀已緩解，故為可疑相關。利奈唑胺葡萄糖注射液于2020-11-18停用，2020-11-21患兒舌表面黑色變淺，2020-11-25恢復正常舌色，表明利奈唑胺的使用過程與舌表面變色的發生具有一定程度的時間關聯性。

對本病例使用利奈唑胺與舌表面變色的關聯性采用諾氏不良反應量表進行評分[10]。諾氏評分>9分，表明該藥物與ADRs的因果關系為肯定；5～8分為很可能相關；1～4分為可能有關；≤0分為可疑的。本例ADRs與利奈唑胺相關性的諾氏評分為6分(見表1)，很可能相關，支持利奈唑胺葡萄糖注射液導致舌表面變黑的ADRs相關性判斷。

表1 利奈唑胺引起患兒舌表面變黑的諾氏評估結果

2.3 黑舌病的診療策略 黑舌病是一種良性、可逆性的疾病，診斷黑舌病需要臨床醫師對舌頭進行視診，并識別舌有無延長以及變色的絲狀乳頭，到目前為止，黑舌病還沒有客觀的診斷標準。對于出現黑舌癥狀的患者，臨床醫師需要通過了解用藥史、外源性物質攝入史，完善必要輔助檢查，排查嚴重疾病以明確診斷。據文獻[4,7,9]報道，利奈唑胺所致黑舌反應為可逆性，

繼續使用該藥后黑舌未加重，停藥后可恢復。

除此之外，還可局部使用曲安奈德、40%尿素溶液、水楊酸或口服維甲酸對癥治療[4]。對于本例利奈唑胺引起的兒童黑舌，排除了局部感染，因治療需要在密切監測下繼續予利奈唑胺治療至足療程，黑舌無加重，且未出現其他并發癥，停藥后第3天舌色開始變淺，第7天恢復正常。

3 小 結

本文探討了利奈唑胺導致的黑舌這一少見ADRs，分析了用藥和ADRs的關聯性，以及相應的診療情況，旨在提高臨床醫師和臨床藥師對利奈唑胺可能引起黑舌這一罕見ADRs的認識。臨床發現利奈唑胺導致的黑舌ADRs，應密切觀察，必要時可暫時停藥并給予對癥處理，但對于該ADRs的機制尚有待進一步研究。