從臨床與循證角度看新型鈣增敏劑在晚期心力衰竭患者中合理應用策略

薛嘉虹，馬改改，栗園

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現或終末階段，被稱為心血管疾病的最后戰場。隨著老齡化社會的到來，伴隨而來的心血管疾病發病率逐年增高，心力衰竭發病率有不斷升高的趨勢，病死率和再住院率居高不下。據估計，2017年全球心力衰竭年齡標化患病率為831.0/10萬人，與1990年相比，心力衰竭患者絕對數量增加了91.9%，達6 430萬例，且這一數字在今后數十年間預計還將持續增加［1-2］。《中國心血管健康與疾病報告2019概要》顯示，我國心力衰竭的患病率在過去15年間增加44%，心力衰竭患者增加900多萬人；加權后心力衰竭患病率為1.3%，即約1 370萬人患慢性心力衰竭［3］。研究顯示，心力衰竭患者1年內死亡率為22%，急性心力衰竭患者5年內死亡率為60%，晚期心力衰竭預后更差，嚴重者5年存活率不足20%。而且，晚期心力衰竭患者生活質量嚴重下降，因心力衰竭1年內反復住院率達32.8%［4］。因此，如何改善晚期心力衰竭患者的生活質量，降低患者反復住院率成為當前心力衰竭治療研究的熱點。

專家介紹：薛嘉虹，副主任醫師，副教授，碩士研究生導師，西安交通大學第二附屬醫院。專業領域：起搏和電生理、心臟康復。學術任職：陜西省醫學會起搏與電生理分會青委會副主委、心血管病預防與康復專業委員會陜西聯盟常委、陜西省醫學會心血管內科分會青委會委員、陜西省國際醫學交流促進會心血管專業委員會委員、陜西省康復醫學會心肺康復專業委員會委員、陜西省房顫聯盟理事會理事，《實用心腦肺血管病雜志》編委、《中國心血管病研究》雜志青年編委、《實用心電學雜志》青年編委。

1 晚期心力衰竭的識別及指南對診斷的推薦

如何明確慢性心力衰竭患者已經處于晚期不穩定的狀態？在臨床中，經常能遇到一些晚期心力衰竭患者，盡管使用大劑量利尿劑、強心劑及“金三角”等藥物，心力衰竭失代償癥狀仍反復發作、需要反復住院，而且每次住院時間較長，患者生活質量明顯下降。早在2007年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）關于急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南就提出，當使用傳統的治療（如指南推薦的藥物治療、器械、傳統的外科手術）仍不能控制患者的癥狀，需要進一步的治療（如心臟移植或機械循環支持）或采用一些保守治療和姑息治療（如靜脈輸注強心藥物、超濾、腹膜透析控制容量或終末期舒適護理）時，提示患者已經進入晚期心力衰竭階段［5］。2018年ESC發布了關于晚期心力衰竭的立場聲明［6］，提出診斷晚期心力衰竭的標準如下：即使經過最優的治療指導方案，仍然存在以下情況：（1）嚴重和持續的心力衰竭癥狀〔美國紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）分級Ⅲ級或Ⅳ級〕。（2）嚴重心功能障礙〔左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤30%〕；或根據ESC對射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分數中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）的定義，存在孤立性右心衰竭〔如致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）〕或嚴重的瓣膜異常或先天性異常或腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）/N末端腦鈉肽前體（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平持續升高或嚴重舒張功能不全或左心室結構及功能不全。（3）12個月內因肺循環或體循環淤血而需要使用大劑量利尿劑或小劑量正性肌力藥或血管活性藥物，或因惡性心律失常導致就診或住院＞1次。（4）因心源性因素導致運動功能嚴重受損或無運動能力，或6分鐘步行距離（6-minute walk distance，6MWD）＜300 m或峰值攝氧量（peak VO2，pVO2）＜12～14 ml?kg-1?min-1。除此之外，可能存在因心力衰竭引起的其他器官功能障礙（如心源性惡病質、腎臟或肝臟功能障礙）或2型肺動脈高壓，但這些因素不是診斷必需的。可以使用容易記憶的首字母縮寫符號“I NEED HELP”幫助識別晚期心力衰竭患者，見表1［6］。

表1 晚期心力衰竭的標志—“I NEED HELP”Table 1 Clinical makers of advanced heart failure—“I NEED HELP”

2 新型鈣增敏劑——左西孟旦獨特作用機制在晚期心力衰竭治療中的優勢

為改善晚期心力衰竭患者癥狀，減少反復住院，短期使用正性肌力藥物可以改善血流動力學，幫助逆轉晚期心力衰竭患者惡化的終末器官。盡管一些隨機臨床試驗提示，正性肌力藥物并不能改善晚期心力衰竭患者臨床結局甚至會使患者病情惡化［7-10］，但正性肌力藥物仍是晚期心力衰竭患者治療的選擇之一。無論是2016年ESC指南還是2017年美國心臟協會（American Heart Association，AHA）指南均提示，對于臨床癥狀惡化或等待心臟移植的晚期心力衰竭患者，短期藥物治療特別是重復或間斷使用正性肌力藥物可作為心臟移植和左心室輔助裝置置入的一個過渡橋接治療，也可以作為不能進行心臟移植和左心室輔助裝置置入患者的臨終治療，以維持患者的生活質量［11］。

傳統正性肌力藥物包括洋地黃類、β-腎上腺素受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑等，均通過增加細胞內Ca2+濃度、增強心肌收縮力進而發揮其正性肌力作用，但細胞內Ca2+濃度增加又會引起細胞內鈣超載及耗氧量增加，進而影響心室舒張功能、易導致惡性心律失常，甚至會增加患者遠期病死率［12-13］。左西孟旦作為一種新型鈣增敏劑，其作用機制源于濃度依賴型的選擇性收縮期鈣增敏作用和ATP敏感鉀離子通道開放劑，因而具有強心作用的同時，還具有擴張血管和心肌保護的作用。左西孟旦可直接與肌動蛋白上的心肌肌鈣蛋白C（cardiac troponin C，cTnC）的氨基酸氨基末端結合，并且增加cTnC與Ca2+復合物的構象穩定性，促進橫橋與細肌絲的結合，增加心肌收縮力。收縮期細胞內Ca2+濃度從10-7mol/L上升至10-5mol/L時，左西孟旦與cTnC結合，舒張期細胞內Ca2+濃度從10-5mol/L降低至10-7mol/L時，藥物從cTnC上解離下來，即所謂“選擇性收縮期Ca2+增敏作用”，因此，其在增加心肌收縮力的同時不影響舒張功能。左西孟旦增加心肌收縮力的同時不影響細胞內Ca2+濃度，因此，左西孟旦不會引起因細胞內Ca2+超載導致的心律失常，并且避免了因需要增加細胞內Ca2+轉運能而引起的心肌耗氧量增加和交感神經激活。另一方面，左西孟旦還可以直接作用于ATP敏感鉀通道并使其開放，進而增加K+外流，使細胞膜超極化，分別引起細胞膜上電壓依賴性鈣離子通道鈣泵關閉，鈉鈣交換泵激活，最終使得Ca2+內流減少，從而引起血管擴張，平滑肌松弛。ATP敏感鉀離子通道廣泛存在于人體外周血管、冠狀動脈和微血管上，因此，左西孟旦可以同時擴張冠狀動脈、外周血管和微血管，增加冠狀動脈血流和腎臟灌注，改善多器官微循環。此外，左西孟旦還有心肌保護作用，源于其開放線粒體膜上的ATP敏感鉀離子通道，從而擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流和心肌供血，產生抗缺血效應和抗凋亡效應［14-16］。左西孟旦原藥t1/2為1 h，其活性代謝產物OR-1896、OR-1855 t1/2大約為80 h，由于左西孟旦的活性代謝產物的作用持久，故左西孟旦輸注24 h效果可持續2周，血流動力學效應更長，為晚期心力衰竭患者重復或間斷使用提供方向。

3 重復或間斷使用左西孟旦成為晚期心力衰竭治療的新策略

多項循證研究證據證明，左西孟旦可改善晚期心力衰竭患者預后。作為門診重復或間斷使用左西孟旦對晚期心力衰竭患者的最新研究，2018年LION-HEART研究［17］為首個在主要終點（NT-proBNP水平降低）和住院等次要終點均得出陽性結果的多中心試驗，該研究為多中心、雙盲、隨機、平行、安慰劑對照研究，共納入69例西班牙患者，按照2∶1隨機接受靜脈滴注左西孟旦（0.2 μg?kg-1?min-1/次靜脈滴注6 h，1次/2周，共6次）（治療組）和安慰劑治療（安慰劑組），隨訪6個月。12周后治療組NT-proBNP水平明顯降低，心力衰竭入院及全因死亡明顯減少，心功能和生活質量明顯改善。同時，該研究顯示左西孟旦安全性及耐受性良好，治療組不良事件發生情況與安慰劑組相比無差異，輸注期間發生暫停和終止輸注的情況與安慰劑相似。研究證實，對于非住院患者，重復或間斷靜脈滴注左西孟旦是安全的，能降低NT-proBNP水平，并帶來臨床益處。

2012年，BONIOS等［18］比較了3種不同方案重復或間斷使用正性肌力藥物對晚期心力衰竭患者的治療效果，研究入選63例NYHA分級Ⅳ級、標準方案治療效果不佳的心力衰竭患者，按照1∶1∶1隨機分為多巴酚丁胺組（10 mg?kg-1?min-1靜脈滴注6 h，1次/周，共6個月），左西孟旦組（0.3 mg?kg-1?min-1，靜脈滴注 6 h，1次 /周，共 6個月）和多巴酚丁胺+左西孟旦組（多巴酚丁胺10 mg?kg-1?min-1+ 左西孟旦 0.2 mg?kg-1?min-1靜脈滴注 6 h，1次 /周，共 6個月），結果顯示：治療6個月后，左西孟旦組的無事件（無死亡或者緊急左心室輔助設備置入事件）生存率高于其余兩組；治療3個月時，3組患者的NYHA分級均較基線時有所改善，但僅左西孟旦組患者的肺毛細血管楔壓明顯降低〔（27±4）mm Hg降 低 至（19±8）mm Hg，P=0.008〕、心臟指數明顯升高〔（1.5±0.3）min/m2升高至（2.1±0.3）min/m2，P=0.002〕。2014年，TASAL等［19］進行了一項比較單次使用和重復使用左西孟旦治療晚期心力衰竭的隨機開放標簽試驗，研究納入29例NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級、LVEF＜35%的急性失代償期心力衰竭患者，其中16例接受單劑量治療（左西孟旦 6 μg/kg靜脈滴注 10 min+0.1 μg?kg-1?min-1靜脈滴注24 h），13例接受重復治療（左西孟旦6 μg/kg靜脈滴注10 min+0.1μg?kg-1?min-1靜脈滴注24 h，試驗開始、1個月和3個月），隨訪6個月，結果顯示：重復治療者NYHA分級和LVEF較單劑量治療者均明顯改善（P＜0.05）。

此外，多項薈萃分析也證實了重復或間斷使用左西孟旦可改善晚期心力衰竭患者預后。如2016年一項納入7項隨機對照臨床試驗的Meta分析，包含257例重復或間斷使用左西孟旦的LVEF＜35%、NYHA分級Ⅲ或Ⅳ級的晚期心力衰竭患者和181例對照患者，隨訪（8.0±3.8）個月，結果顯示：重復或間斷使用左西孟旦治療晚期心力衰竭患者，可使死亡率降低46%［20］。2017年，另外一項納入6項臨床研究的Meta分析，包含207例接受左西孟旦治療的晚期心力衰竭患者（左西孟旦劑量為 0.1～0.4 μg?kg-1?min-1，靜脈滴注 6～24 h）和113例對照患者，結果顯示：重復或間斷使用左西孟旦可使晚期心力衰竭患者3個月內再住院率降低60%［21］。

2020年，MANITO LORITE等［22］對于LION-HEART研究中重復或間斷使用左西孟旦治療晚期心力衰竭進行藥物經濟學分析，是國際上首次分析重復或間斷使用左西孟旦門診治療晚期心力衰竭患者對國家衛生系統成本影響的研究。該研究使用的經濟學模型包括左西孟旦的使用費用、晚期心力衰竭患者的住院費用和靜脈滴注左西孟旦的管理費用（醫院護士的護理費用），分析的時間范圍為12個月，研究進行了確定性分析和概率分析（二階蒙特卡羅模擬）兩種分析方式。確定性分析結果顯示：使用左西孟旦治療的每例患者節省的總費用為698.48歐元；概率分析結果顯示：使用左西孟旦治療的每例患者節省的總費用為849.94歐元。該研究給予臨床以下啟示：一方面，心力衰竭住院的費用遠高于藥物治療的費用，而重復或間斷使用左西孟旦治療所節省的費用主要來自心力衰竭住院次數的減少；另一方面，心力衰竭治療的費用與患者的病情嚴重程度有相關性，重復或間斷使用左西孟旦是治療頻繁住院的晚期心力衰竭患者的有效方法。

基于上述循證研究證據，多項指南和共識對于左西孟旦在晚期心力衰竭患者中的應用給出了推薦意見。2014年，《晚期心力衰竭患者左西孟旦重復或間斷使用專家共識》指出，在標準糾正心力衰竭藥物治療的基礎上，靜脈使用左西孟旦治療晚期心力衰竭，并采用預定的重復治療方案，有可能避免急性失代償和頻繁的重復住院治療，并有可能改善患者生活質量、減少心力衰竭死亡，為更多的患者贏得等待心臟移植的機會，減少患者及社會的醫療花費等；同時，在已經進行或完成的臨床研究中未發現重復或間斷使用左西孟旦治療晚期心力衰竭會增加死亡率、患病率等不良臨床事件的報道，也沒有相關不良反應事件增加的證據，重復或間斷使用左西孟旦治療具有積極有利趨勢［23］。2018年ESC晚期心力衰竭立場聲明肯定了重復或間斷使用左西孟旦對晚期心力衰竭患者的治療作用，指出重復或間斷使用血管擴張劑來長期改善或緩解癥狀已逐漸流行開來，特別是使用左西孟旦，靜脈輸注12～24 h后其血流動力學效應可持續＞7 d［6］。2019年，來自21個國家的專家在雅典舉行小組會議，旨在解決急性和晚期心力衰竭患者使用正性肌力藥物的問題，共識對于晚期心力衰竭患者重復或間斷使用正性肌力藥物僅推薦左西孟旦［24］。2019年，中國《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》［25］對于晚期心力衰竭患者的管理中也提出：短期靜脈使用正性肌力藥物（如左西孟旦）或血管擴張劑可緩解癥狀，重復或間斷使用左西孟旦可以維持晚期心力衰竭患者病情穩定，減少住院次數。

4 小結

與其他正性肌力藥物相比，左西孟旦在治療晚期心力衰竭方面具有獨特優勢，多項循證研究證據證明了重復或間斷使用左西孟旦治療晚期心力衰竭可降低再住院率和死亡率，并改善心功能及患者生活質量，同時具有藥物經濟學意義，能夠減少患者經濟費用和國家衛生系統成本。重復或間斷使用左西孟旦已成為晚期心力衰竭治療的新策略，期待正在進行的臨床試驗LeoDOR研究［26］給予臨床更多的循證證據。

作者貢獻：馬改改進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理；馬改改、栗園進行文獻收集、整理；薛嘉虹撰寫、修訂論文。

本文無利益沖突。