免疫抑制劑治療過程中HBV再激活人群危險因素分析

范文瀚 梁雪松 陳怡 廖威 李成忠

免疫抑制劑或化學藥物治療后，HBV再激活(hepatitis B virus reactivation，HBVr)已被廣泛認知，當免疫過度抑制或存在其他慢性肝病基礎時，患者發生肝衰竭的概率大大增加[1-2]。將接受免疫抑制劑治療后，HBV DNA陰性、HBsAg陽性的攜帶者HBV DNA被重新檢測到或HBV DNA在原有基礎上增加1 lg或HBsAg陰性而抗-HBc陽性的HBV既往感染的人群，其血清HBsAg由陰性轉為陽性定義為HBVr[3]。雖然，大部分報道HBVr的發生發展與某些細胞毒性藥物(如蒽環類藥物)或長期大量使用糖皮質激素相關[4-5]，但HBVr多是發生在應用抗單克隆抗體利妥昔單抗聯合環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松(CHOP)治療后[6-8]。本研究旨在明確發生HBVr的危險因素，建立其相應預測模型，為臨床診斷及治療提供參考。

資料與方法

一、一般資料

2010年1月至2017年1月上海市長海醫院接受各類免疫抑制劑治療或化療的HBsAg陽性或HBsAg陰性但抗-HBc陽性的患者238例。根據是否發生HBVr將其分為HBVr組與nHBVr組。HBsAg陽性及HBV DNA陽性患者符合2019年《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準[9]。所有入組患者診斷符合各類腫瘤或免疫性疾病相關診療指南及標準。排除標準：①合并甲型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎等其他病毒性肝炎者；②合并其他嚴重的全身或局部感染者；③合并酒精性肝炎、自身免疫性肝炎及藥物性肝損傷等；④合并結核、甲亢以及其他代謝性肝病，如肝豆狀核變性等；⑤合并嚴重肝臟并發癥如肝性腦病、肝腎綜合征、細菌性腹膜炎等；⑥因艾滋病等基礎病本身或先天性免疫受損者；⑦病史資料不全者。研究方案經本院倫理委員會通過。

二、方法

收集238例住院患者的年齡、性別、肝腎功能、HBV DNA水平、乙肝標志物定量檢測指標、免疫抑制劑化療方案及抗病毒治療方案等臨床資料。并通過電話或微信等進行跟蹤隨訪，隨訪周期為12個月。根據免疫抑制劑對于免疫抑制程度差異及臨床治療經驗，將化療方案大體歸為A、B、C 3類，A類為化療方案中包含利妥昔單抗者；B類為化療方案中無利妥昔單抗，但含有烷化劑或皮質甾類藥物；C類為除上述兩類外的其他化療藥物或免疫抑制劑治療方案。將三種化療方案設為亞變量，并以A類化療方案為基礎變量。將所有變量進行單因素及多因素logistic回歸分析，根據統計結果篩選變量。將差異有統計學意義的變量納入回歸方程，根據方程系數制定預測HBVr風險的評分標準。

三、主要檢驗試劑及儀器設備

肝腎功能檢測采用HITACHI7600-120儀(日本)；HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc檢測采用CHEMCLIN 1500 Automatic chemical immunoanalyzer(北京)；HBV DNA實時熒光定量PCR采用ABI7500儀(Massachusetts，美國)；所有標本均在上海市長海醫院臨床檢驗中心完成。

四、統計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行統計學處理。對于符合正態分布的計量資料，采用均數±標準差表示，比較采用t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗，通過單因素及多因素logistic回歸分析，探討HBVr的影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、患者一般特征

238例患者中男性134例，女性104例，年齡為(49.1±13.8)歲，涉及感染、消化、腫瘤、血液及風濕免疫等多個科室。HBsAg陽性213例(89.49%)。發生HBVr者33例(13.87%)。HBsAg陰性而抗-HBc陽性患者25例(10.5%)。HBVr組與nHBVr組一般資料比較見表1。

二、HBVr相關危險因素的分析及變量的篩選

單因素分析表明，ALT水平、HBV DNA基線載量、化療前有無抗病毒藥物干預以及化療方案等因素與發生HBVr相關，且差異有統計學意義(P<0.05)。進一步對上述4個因素進行了多因素回歸分析，結果顯示，有無抗病毒治療、HBV DNA基線水平、化療方案等3個因素在兩組之間差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

本研究納入的238例患者中，共有41例患者接受了含有利妥昔單抗的化療方案治療，1年內有8例(19.51%)患者出現了HBVr。在化療前接受抗病毒治療方案的204例患者中，有18例發生了HBVr，占8.82%，遠低于未抗病毒人群的78.95%，其中4例為化療后自行停藥導致，9例為拉米夫定耐藥。

三、HBVr風險相關預測評分系統的建立

根據logistic單因素及多因素的統計學分析結果，結合臨床進行變量篩選，建立預判HBVr的回歸方程為：-4.78×抗病毒干預(有=1，無=0)+2.731×HBV DNA(≥104=1，<104=0)+3.272×化療方案(A=3，B=2，C=1)+3.355。將差異有統計學意義的變量納入回歸方程，根據每個因素的權重比以及方程系數制定預測HBVr發生風險的預測評分標準，對每個因素賦予對應的積分值，分值為0-17分，分值越高，其發生HBVr的風險相應的也就越高。見表3。

表1 兩組人群人口學及實驗室檢驗基線特征比較

表2 HBVr發生風險的多因素logistic回歸分析

表3 HBVr發生風險的相關預測評分系統

討 論

越來越多的證據表明，含有免疫抑制劑的化療方案與HBVr的發生及發展高度相關，尤其是接受包含抗-CD20單克隆抗體利妥昔單抗的化療時，更應重視相關指標的檢測及治療后的定期隨訪[10-12]。有1例患者在化療結束后9個月時停用恩替卡韋后，仍出現HBVr。研究顯示，長期使用拉米夫定進行抗病毒治療，在接受免疫抑制劑化療時，其HBVr的發生風險與拉米夫定耐藥性顯著相關[13，14]。對于拉米夫定耐藥導致的HBVr患者而言，具有高耐藥屏障的恩替卡韋可能是較好的選擇。但也有證據表明，恩替卡韋的耐藥風險會因為先前拉米夫定耐藥而增加[15，16]。此外，延遲HBVr(即在化療完成后6～12個月內)是接受抗-CD20免疫抑制劑化療方案的患者的一個重要方面[17，18]。部分患者存在停止化療方案后一段時間，再次因停用核苷類藥物或核苷類藥物耐藥的情況而出現HBVr。故對于曾接受含有利妥昔單抗治療方案進行化療的人群或骨髓移植的人群應嚴密檢測，對于何時停用核苷類似物，仍有待更多的研究及數據進一步驗證。除此之外，有文獻報道抗-HBc的血清學水平是HBVr一個獨立的危險因素[19]，但由于本研究數據部分缺失，以至于未能將其納入，也一定程度上影響了模型的系統性和完整性。但無論進行哪種抗病毒方案的治療，定期檢測HBV DNA的水平，嚴密的隨訪仍為針對這類特殊人群行之有效的方法。在這方面，一些醫療機構通過安裝院內預警系統，在規定免疫化療時，及時通知醫務人員進行臨床干預并對風險因素進行全面評估[20，21]。本研究通過篩選變量并建立HBVr相關的預測模型，有助于對該類特殊人群化療前進行評估，以減少HBVr的發生。但本研究也存在一定的缺陷，如為單中心回顧性研究，納入人群數量受到了限制，部分患者因未能聯系到而失訪，且由于患者基礎疾病種類復雜繁多，故未能對不同基礎性疾病對HBVr的發生風險進行統計分析，這對于整個預測系統的完整性及嚴密性也產生了一定的影響。

綜上所述，HBVr患者具有發病急驟，病情進展較快，且臨床治療難度大等特點。建立系統且完善的HBVr管理體系及預警機制，提高相關科室醫護人員對該類特殊人群診治的認知水平，建立相應的診治流程、會診機制及預警系統至關重要。