自身免疫性肝炎治療后應答不佳或不耐受的預測因素分析

肖萱 錢金李 李婷

自身免疫性肝炎(AIH)是一種以界面型肝炎、高丙種球蛋白血癥和循環中出現自身免疫抗體為特征的慢性進行性肝病，如若治療不及時，可進展為終末期肝病[1-3]。現如今，研究認為治療后AIH患者轉氨酶水平維持在2倍正常值上限(ULN)是治療失敗的，或者說是對治療的應答不佳或不耐受[4]。以類固醇為基礎的免疫抑制治療是AIH的基礎方案，研究表明以類固醇和硫唑嘌呤為代表的傳統治療方案有一定比例的患者得不到緩解或維持緩解，其他免疫抑制劑如環孢素、霉酚酸酯、他克莫司、甲氨蝶呤、依維莫司、西羅莫司和利妥昔單抗等也已被報道用于治療上述治療后應答不佳或不耐受患者，這其中有部分研究結果令人振奮，但目前還尚無定論[5-7]。本研究評估AIH患者治療后應答不佳或不耐受的預測因素，現報道如下。

資料與方法

一、研究對象

回顧2012年1月至2020年7月AIH患者92例(男性26例、女性66例)，年齡37(2，68)歲。AIH診斷基于1999年國際AIH診斷標準及診斷積分系統[8]，納入患者均進行系統治療。排除標準：病毒性肝炎；原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎及其重疊綜合征；肝臟惡性腫瘤；遺傳性肝病。本研究為回顧性研究，無相關知情同意書簽署。

二、研究方法

收集納入對象臨床資料，包括一般資料、肝功能、自身免疫抗體[抗核抗體(ANA)、抗肝可溶性抗原抗體(抗-SLA)、抗平滑肌抗體(SMA)、抗肝腎微粒體抗體(抗-LKM)、抗肝特異性胞漿抗原I型抗體(LC-1)及抗線粒體抗體(AMA)]，自身免疫抗體按照試劑說明書的要求進行檢測。納入對象接受糖皮質激素和硫唑嘌呤常規治療，定義AIH患者轉氨酶(ALT、AST)水平正常為治療后應答(應答組)，轉氨酶水平維持在2倍ULN(治療應答不佳)或>2倍ULN(治療不耐受)為治療后不應答(非應答組)。

三、統計學分析

采用SPSS 22.0進行統計學分析，α=0.05。M(P25，P75)表示計量資料，Kruskal-WallisH檢驗比較；(%)表示計數資料，卡方檢驗比較；Logistic回歸分析探討AIH患者應答不佳或不耐受的影響因素。

結 果

一、應答組、非應答組一般資料比較

AIH患者中應答組55例，非應答組37例，比較兩組患者一般資料可知，AIH確診年齡、AIH病情進展及肝硬化等差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 應答組、非應答組AIH患者一般資料[M(P25，P75)，%]比較

二、應答組、非應答組實驗室指標比較

由表2可知，應答組、非應答組AIH患者ALT、AST、SMA及LC-1等差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 應答組、非應答組AIH患者實驗室指標[M(P25，P75)，%]比較

三、影響因素分析

將AIH確診年齡、AIH病情進展、肝硬化、ALT、AST、AMA及LC-1納入Logistic回歸分析，結果得出AIH確診年齡、肝硬化是影響AIH患者應答不佳或不耐受的獨立危險因素(P<0.05)。

討 論

研究中筆者發現當確診存在肝硬化后，AIH患者應答不佳或不耐受例數明顯增加，并且肝硬化是治療不應答的的一項獨立危險因素。以上這些結果與先前的研究結論是相似的。Feld[9]AIH患者存在肝硬化時預示著預后不佳。Kirkstein等[10]得出伴有肝硬化、確診時年齡較小及抗-SLA陽性是AIH患者短期和長期預后不佳的危險因素，因此應該對這些患者進行嚴格病情監測。不過，與以上研究結果不同的是，另外兩項研究報道稱AIH患者被診斷伴有肝硬化并不會對預后結局產生影響[11-12]。考慮到這些研究AIH治療方法的相似性，很難確定出造成這種差異的原因，可能是研究人群的地理、種族和遺傳背景等的不同。

與Kirkstein等研究觀點相一致的時，AIH確診時的年齡是影響患者治療不應答的獨立預測因素，這也可以反映出年齡較大的AIH患者治療效果通常是穩定的，治療方案能夠較為有效地控制病情。在性別方面，其他自身免疫性疾病如早期類風濕性關節炎女性患者治療后應答例數明顯低于男性，而在本研究中AIH治療反應似乎不受性別的影響。另外筆者觀察到非應答組患者ALT、AST水平明顯低于應答組患者，這可能是因為患者已經處于嚴重肝纖維化階段，此時肝臟的炎癥活動程度較低所造成的。

與其他研究不同的是，從自身免疫抗體角度來看，我們沒有觀察到抗-SLA陽性與否能夠影響到AIH患者的治療反應[13-15]。與Couto等研究相似的是，筆者發現SMA陽性AIH患者治療后不應答的概率處在較高的水平，另外該組中LC-1陽性率較高的可能原因是與年齡較小有關。不過無論是SMA還是LC-1，研究均未發現它們能夠預測患者的治療反應。

綜上所述，AIH確診時年齡較小和病情階段肝硬化的出現是AIH患者治療后應答不佳或不耐受的危險因素，對于這些患者還需要在治療方案上進一步探索，以期為他們提供最佳治療方法。