胃食管反流病與消化道微生態的相關性研究進展

楊潔 楊紅菊

摘要： 胃食管反流病（GERD）是臨床上常見的消化系統疾病，目前其發病機制尚不完全清楚。研究發現GERD與消化道微生態存在明顯的相關性。GERD患者的食管菌群存在明顯改變，GERD與小腸細菌過度增長（SIBO）、腸道微生態也有密切聯系。消化道微生態改變可通過激活免疫炎性反應，影響胃食管動力，提高內臟敏感度等多種機制，參與GERD的病理生理過程。該文就GERD與消化道微生態的關系作一綜述。

關鍵詞： 胃食管反流病;消化道微生態;相關性

【中圖分類號】R47 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）09-311-02

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃、十二指腸內容物反流進入食管、口腔（包括喉部）或肺所致的不適癥狀和（或）并發癥[1]，臨床上GERD可分為非糜爛性反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）、Barrett食管（BE）。GERD發病率呈逐年上升趨勢[2]，但其發病機制尚不完全清楚，目前認為涉及物理、化學、精神和神經等多方面因素[3]。近年來隨著新一代測序技術和宏基因組研究以及生物信息學的發展，人們對消化道微生物組學的研究不斷深入。越來越多的證據表明消化道微生態對維持機體的健康至關重要，而消化道微生態紊亂與多種疾病密切相關，并影響疾病的治療[4]。隨著對消化道微生態的深入研究，人們逐漸認識到GERD與消化道微生態存在明顯的相關性，本文就相關研究進展作一綜述。

1 GERD與食管微生態

GERD的發病機制主要與下食管括約肌（1ower esophageal sphincter，LES）壓力下降、一過性LES松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations，TLESR）、胃排空障礙等因素有關。近年的研究發現，食管微生態與上述發病機制存在相關性。隨著微生物宏基因技術和生物信息學的發展，通過微生物（主要是細菌和真菌）基因組學的探索，使人類從一個更新的視角去觀察、分析微生態，使微生態研究推進了一大步。Yang等[5]采用16S rDNA高通量測序分析技術對食管微生態進行了探究，具體可將食管菌群分成2類：I型和Ⅱ型，其中I型主要為革蘭陽性菌，以厚壁菌門為主;Ⅱ型主要為革蘭陰性菌，包含了擬桿菌門、變形菌門、梭桿菌門、螺旋體門。研究發現I型和Ⅱ型微生物群種類及數目在健康食管和疾病狀態下的食管分布存在差異。正常的食管主要貯存I型微生物。Ⅱ型微生物主要與食管疾病的狀態有關，如食管炎、Barrett食管。Yang等[6]通過對菌群的分析發現，類型Ⅱ細菌中革蘭染色陰性細菌組成占53.4%，類型I細菌中革蘭染色陰性細菌只占14.9%。脂多糖（1ipopolysac charities，LPS）是革蘭陰性細菌主要的外膜結構，LPS可通過激活Toll樣受體4（Toll-like receptors4，TLR4）進而直接激活下游NF-JcB炎癥反應通路;或者通過誘導炎癥細胞產生白細胞介素-18（IL-18）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a），后者通過與細胞因子受體結合間接激活食管上皮細胞NF-KB炎癥反應通路[7]。NF-KB參與細胞炎癥反應以及免疫應答，與GERD的發生與進展密切相關。

2 GERD與胃內微生態

胃是人類重要的的容量器官、消化器官，由于胃壁細胞分泌大量胃酸的原因，胃內的pH一般維持在1.3～1.8，這樣特殊的酸性環境下，曾令人們認為胃內幾乎不可能存在微生物。然而，隨著生物科學技術的進步，人們對胃內微生態的認識不斷更新。通過基因測序，Bik等[8]發現胃內菌群共有128個種系型，分屬于8個門，其中優勢菌群占5個門，分別是擬桿菌門、厚壁菌門、梭桿菌門、放線菌門和變形菌門。在胃內微生態中，幽門螺桿菌（Hp）感染與慢性胃炎、胃潰瘍等消化道疾病關系密切。研究發現其與GERD也存在一定的相關性。2000年，Haruma K等[9]調查發現，反流性食管炎患者與無癥狀對照組受試者相比，Hp感染率更低，分別為41%、76%（P<0.01），并且年齡越大差異越明顯，在>60歲的研究對象中Hp感染率分別為29%、85%。李強等[10]通過對80例GERD患者的Hp感染情況分析發現，Hp感染可能對GERD發生有一定保護作用。但仍有報道認為GERD患者的Hp感染率與非GERD患者無異，Hp感染與GERD及Barrett食管的發生無明顯關系。例如，Ott等[11]通過一項隨機對照試驗發現，Hp根除成功與否對1年內GERD的發病率無明顯影響。由于我國是胃癌高發國家，故我國推薦根除Hp[12]。也有一些學者研究發現，Hp感染與胃排空存在關系。胃排空障礙是GERD的發病機制之一，有研究顯示，約33%的GERD患者餐后2h胃內容量超過正常人，而餐后4h則有26%的患者超過正常人[13]。目前國內外對Hp感染與胃排空的關系尚無統一認識，亦有學者認為Hp感染并不影響GERD患者的胃動[14]。

3 GERD與腸道微生態

腸道微生態系統是人體最大的微生態系統，包含500～1000種不同的類型。按照細胞數量計算，細胞總量幾乎是人體自身細胞的10倍。按照編碼的基因數量計算，至少是人體自身基因數量的100倍[15]。腸道與食管在解剖上并不直接相連，然而腸道菌群卻與GERD存在著直接或者間接的聯系。Pimentel等[16]在實驗研究中發現，動物小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）時，腸道內產生的甲烷可減緩小腸的運輸，影響胃排空。胃排空障礙可導致或加重胃食管反流。Kim等[17]通過臨床對照研究發現，糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE）患者SIBO的發生率更高，姚佳等[18]通過臨床對照研究發現反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）組和健康對照組中SIBO者所占比例分別為75%/（55/78）、6.7%（2/30），差異有統計學意義（P<0.01）。

4.消化道微生態在GERD病理生理機制中的潛在作用

4.1激活免疫炎性反應

炎性因子介導的食管黏膜炎性損傷是GERD發病的重要病理生理機制。Blackett等[19]的研究顯示，GERD和BE患者中革蘭陰性彎曲桿菌的富集增高，而彎曲桿菌的定植會導致炎性因子白細胞介素-18（IL-18）表達顯著升高。可見，消化道微生態紊亂可通過激活炎性反應通路導致食管黏膜損傷，其作用機制可能為：胃食管反流使食管下段黏膜環境改變，革蘭陰性菌由于對酸性環境和膽鹽的敏感度較低，致使其數量增加，同時其細菌胞壁成分脂多糖（LPS）也相應增多[20]。LPS會激活食管上皮細胞T01l樣受體4（TLR4），通過TLR4/核因子-KB（NF-KB）信號通路，刺激產生炎性因子，進而引起強烈的炎性反應[21]。而炎性反應反過來又可能通過一些尚不完全了解的機制（如炎性反應引起的硝酸鹽增加可能促進兼性厭氧菌的富集）導致微生態改變，從而引發菌群失調-炎性反應-菌群失調的惡性循環[22]。

4.2影響胃食管動力

胃食管動力異常是GERD重要的病理生理機制。研究發現，IJS與LES靜息壓的下降密切相關，且存在劑量依賴性，還與胃排空延遲相關，這兩個因素均可導致GERD的持續和惡化[20]。相關機制可能是：LPS增多激活TLR4/NF-JcB信號通路，上調誘導型一氧化氮合酶（iNOS）的表達，導致一氧化氮（NO）合成增多，從而引起LES的異常松弛;NF-KB途徑的激活還可影響COX-2的產生，延遲胃排空[23]。腸道菌群紊亂可影響5-羥色胺（5-HT）等神經遞質的產生。研究發現，無菌小鼠血漿5-HT水平明顯降低，這可以通過梭狀芽孢桿菌代謝生成的scFA進行糾正[24]。然而，微生態紊亂引起的神經遞質改變對GERD的發生、發展是否有顯著的臨床影響仍需更多的研究來進一步證明。

4.3提高內臟敏感度

食管內臟高敏感與GERD反流癥狀密切相關。食管內臟高敏感表現為食管對酸或機械性擴張的敏感度升高，對疼痛刺激的閾值降低，輕度的食管刺激即可表現出典型的反酸、燒心癥狀。腸道菌群可通過“微生物-腦-腸軸”影響內臟神經調控機制，參與內臟高敏感的發生[25]。研究發現無菌小鼠表現出內臟超敏及疼痛閾值降低，而行菌群移植后無菌小鼠可恢復正常的內臟敏感度，疼痛閾值升高[26]。消化道微生態改變如何影響食管內臟敏感度，進而引起或加重GERD癥狀，目前國內外關于這方面的研究報道尚少，相關研究有待開展。

5結語

GERD與消化道微生態存在諸多聯系，消化道菌群數量龐大，其具體組成及相互之問、與宿主之間的聯系錯綜復雜。消化道微生態改變可通過激活免疫炎性反應通路，影響食管及胃腸動力，增加食管內臟敏感度等多種機制參與GERD的病理生理過程。然而，目前GERD與消化道微生態關系的研究仍存在許多空白與不足：GERD與腸道微生態直接的相關性研究不足;消化道微生態在GERD病理生理機制中的潛在作用尚未明確等。這些問題需要更多的研究來進一步證實與闡明。深化GERD與消化道微生態相關性的研究，探索GERD發病相關的特定菌群，進而通過調整消化道微生態來治療GERD，有可能成為治療GERD的新思路與新方法。

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