不同濃度的肝素聯合尿激酶封管對帶cuff深靜脈導管維持性血液透析患者的影響

艾世輝 林蘭梅 楊楓 周文盤

[摘要]目的探討不同濃度的肝素以及尿激酶聯合封管對帶 cuff 深靜脈導管維持性血液透析患者的影響。方法選取福州市第一醫院血液透析中心2019年1月至2020年1月入組的終末期腎臟病采用帶 cuff 長期透析導管維持性血液透析患者72例，隨機分為 A 組24例予肝素3125 iu/ml 聯合尿激酶5000 iu/ml 封管， B 組24例予肝素3125 iu/ml 聯合尿激酶10000 iu/ml， C 組24例予肝素6250 iu/ml 聯合尿激酶20000 iu/ml，觀察時間1年，測定透析間期外周血白細胞、血紅蛋白、血小板計數、白蛋白、肌酐、尿素氮、凝血時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、D-D 聚體，記錄透析中血流量、靜脈壓波動值，觀察血栓形成、導管相關性菌血癥、出血風險事件的發生，并計算患者每周藥物費用。結果三組觀察對象的導管相關性菌血癥發生率、出血發生率、外周血白細胞、血紅蛋白、血小板計數、白蛋白、肌酐、尿素氮、PT、藥物費用比較差異無統計學意義（P >0.05）;血流量、靜脈壓波動值、血栓形成、APTT、D-D 聚體比較差異有統計學意義（ P <0.05）。結論較高濃度的肝素以及尿激酶聯合封管未增加導管感染及患者出血風險，能夠改善患者透析中血流量、靜脈壓波動值，減少導管功能不良的發生;雖然可能會導致透析患者凝血功能異常，但總體的出血發生率未增加，能夠帶來臨床更好的獲益。

[關鍵詞]肝素;尿激酶;深靜脈導管;血液透析

[中圖分類號] R692.5 [文獻標識碼] A? [文章編號]2095-0616（2021）22-0006-05

Impact of heparin with different concentrations combined with urokinase sealing tube on maintenance hemodialysis patients with cuff deep venous catheter

AI? Shihui1??? LIN? Lanmei2??? YANG? Feng1??? ZHOU? Wenpan1

1.Department of Nephrology， the First Hospital of Fuzhou Affiliated to Fujian Medical University， Fujian， Fuzhou 350009， China;2.Department of Endocrinology， the First Hospital of Fuzhou Affiliated to Fujian Medical University， Fujian， Fuzhou 350009， China

[Abstract] Objective To investigate the impact of heparin with different concentrations combined with urokinase sealing tube on maintenance hemodialysis patients with cuff deep venous catheter. Methods A total of 72 patients with end-stage kidney disease with long-term dialysis catheter with cuff who were admitted to Hemodialysis Center of the First Hospital of Fuzhou from January 2019 to January 2020 were selected， and they were randomly divided into group A （n=24）， where patients were sealed with heparin 3125 iu/ml combined with urokinase 5000 iu/ml， group B （n=24）， where patients were sealed with heparin 3125 iu/ml combined with urokinase 10000 iu/ml， and group C （n=24）， where patients were sealed with heparin 6250 iu/ml combined with urokinase 20000 iu/ml. The observation time was 1 year， and the peripheral blood leukocyte， hemoglobin， platelet count， albumin， creatinine， urea nitrogen， prothrombin time （PT）， activated partial thrombin time （APTT）， and D-D polymer were measured during dialysis interval. The fluctuation values of blood flow and venous pressure during dialysis were recorded， and the occurrence of thrombosis， catheter- related bacteremia and hemorrhage risk events were observed. The weekly drug cost of patients was calculated. Results There were no statistically significant differences in the incidence of catheter-related bacteremia， incidence of hemorrhage， peripheral blood leukocytes， hemoglobin， platelet count， albumin， creatinine， urea nitrogen， PT， and drug cost among the three groups of observation objects （P >0.05）. There were statistically significant differences in blood flow， venous pressure fluctuation， thrombosis， APTT and D-D polymer （P <0.05）. Conclusion The combined sealing tube of heparin with higher concentration and urokinase do not increase the risk of catheter infection and hemorrhage of patients. However， it can improve the fluctuation of blood flow and venous pressure during dialysis， and it can reducethe occurrence of catheter dysfunction. Although it may bring abnormal coagulation function to dialysis patients， the overall incidence of hemorrhage has not increased， which can bring better clinical benefits.

[Key words] Heparin; Urokinase; Deep venous catheter; Hemodialysis

慢性腎功能衰竭（chronic renal failure， CRF）為各種慢性腎臟病持續進展的共同結局。我國 CRF 發病率約為100/百萬人口，男女發病率分別為55%、45%，高發年齡為40～50歲[1]。隨著人口老齡化、肥胖、糖尿病、高血壓以及血管硬化的發病率逐年增高，頸內靜脈留置帶滌綸套環（cuff）的半永久雙腔導管做為透析通路的患者逐年增多[2-3]。導管栓塞是導管功能不良的主要原因[4]，其會增加導管感染的發生，從而影響血液透析患者的血液透析效果、生活質量以及生存率。采取有效導管封管措施確保深靜脈置管作用的正常發揮，能夠有效減少導管栓塞并發癥[5]。本研究探討不同濃度的肝素以及尿激酶聯合封管對帶 cuff 深靜脈導管維持性血液透析患者的影響，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取福州市第一醫院血液透析中心2019年1月至2020年1月入組的終末期腎臟病采用帶 cuff 長期透析導管維持性血液透析患者72例。納入標準：①年齡18～80歲;②所有患者均接受頸內靜脈長期留置導管手術，均持續3個月及以上在本院實施透析治療;③每周接受透析3次及以上，每次維持4 h 左右;④患者神志均為正常，能夠有效溝通，無意識障礙。在征得本院醫學倫理委員會審批同意的前提下，患者知情同意并簽字。排除標準：①臨時中心導管透析患者，動靜脈內瘺及其他方式透析者;②凝血功能障礙，有活動性出血及出血傾向者;③置管前后有感染者;④患者依從性差，透析期間體重增加大于5kg 者;⑤存在其他感染或使用抗生素治療者;⑥合并腫瘤、血液病、嚴重心腦血管疾病患者;⑦不配合觀察的研究患者;⑧長期透析導管應用時間小于3個月就以動靜脈內瘺建立通路透析者;⑨實際觀察時間少于半年者。隨機分組： A 組24例，B 組24例，C 組24例。A 組男11例，女13例，平均年齡（62.87±5.03）歲，其中慢性腎炎4例、高血壓病腎病7例、糖尿病腎病6例、多囊腎1例、梗阻腎2例、其他4例; B 組男10例，女14例，平均年齡（63.28±4.49）歲，其中慢性腎炎4例、高血壓病腎病8例、糖尿病腎病5例、多囊腎0例、梗阻腎2例、其他5例;C 組男11例，女13例，平均年齡（66.78±3.91）歲，其中慢性腎炎3例、高血壓腎病8例、糖尿病腎病6例、多囊腎2例、梗阻腎2例、其他3例。三組在性別、年齡、基礎病、透析月數、觀察前透析中血流量、靜脈壓波動值、外周血白細胞、血紅蛋白、血小板計數、白蛋白、肌酐、尿素氮、凝血時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時間（activated partial thromboplastin time， APTT）、D-D 聚體等比較，差異無統計學意義（ P >0.05），具有可比性，見表1。

1.2導管植入方法與導管封管方法

患者均使用帶 cuff 滌綸套雙腔導管[巴德，國械注進2018345190，型號：①5740730、14.5F（4.9 mm OD）×19 cm;②5740760、14.5F（4.9 mm OD）×23 cm]，手術在局部麻醉下進行，采用seldinger技術進行血管穿刺，建立皮下隧道，撕脫型擴張導管置管法留置導管，滌綸套距離皮膚出口約2～3 cm[6]。置管完畢后，常規進行健康宣教，指導患者做好導管的日常衛生防護。封管方法：通過本課題預實驗及通過本院醫學倫理委員會審議，給予 A 組的封管濃度為肝素（CAS 號9041-08-1，潤城生物科技廈門有限公司，批號：52101908，12500單位/支）3125 iu/ml 聯合尿激酶（CAS 號9039-53-6，江西浩然生物制藥有限公司，批號：20190712，10萬單位/支）5000 iu/ml，給藥頻次為每次透析后均給藥;B 組的濃度為肝素3125 iu/ml 聯合尿激酶10000 iu/ml，給藥頻次為隔次透析給藥，其他透析時間封管采用肝素3125 iu/ml 聯合尿激酶5000 iu/ml;C 組的濃度為肝素6250 iu/ml 聯合尿激酶20000 iu/ml，給藥頻次為每周1次，其他透析時間封管同 B 組。所有觀察對象入組后觀察時間為1年。

1.3觀察指標及評價標準

①入選患者每3個月復查外周血白細胞、血紅蛋白、血小板計數、白蛋白、肌酐、尿素氮、PT、APTT、D-D 聚體。所有觀察對象在禁食、禁飲8～12 h 后于次日早晨采空腹血，排除溶血、乳糜血等不合格標本。HA-360全自動血細胞分析儀測定外周血白細胞、血紅蛋白、血小板計數等。血漿白蛋白、血尿素氮、肌酐測定由日本 OLYMPUS 公司生產生化儀 OLYMPUS-AU 2700完成。由上海雅吉生物科技有限公司的 ELISA 試劑盒 YS02487B 測定PT、APTT、D-D 聚體。我院檢驗科定期參加福建省室間質控評比并達標。②對導管功能進行評估，判斷是否發生導管功能不良，即是否發生透析長期導管使用的常見并發癥，《中國血液透析用血管通路專家共識（第2版）》認為導管血流量小于200 ml/min，無法達到充分透析即可診斷為導管功能不良。血栓形成、纖維蛋白鞘是導管功能不良的最常見原因及表現[7]，其他表現還包括透析中血流量下降、透析靜脈壓變化值增加以及凝血異常。觀察透析過程中血流量、靜脈壓，有無肉眼條狀血栓等。③觀察導管相關性菌血癥的發生情況。導管相關性菌血癥的判斷：根據《血液透析血管通路技術與臨床應用》[6]制訂，透析過程中出現寒戰、發熱，或透析間期持續發熱，外周血白細胞明顯升高，血培養可為陽性，考慮存在導管相關性菌血癥。研究對象出現導管相關性感染后根據臨床診治原則，抗感染或者更換透析導管，治愈后繼續完成本研究觀察。④出血風險事件的發生。出血癥狀常見為皮膚紫癜、出血點，鼻腔、口腔、牙齦出血，痔瘡或上、下消化道出血以及嚴重的腦出血等。⑤計算每周藥物費用。

1.4統計學分析

采用 SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用（ x ±s）表示，組間比較采用單因素方差分析;計數資料用[n （%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P <0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1三組導管相關性菌血癥發生率

三組患者在觀察期間導管相關性菌血癥發生率分別為 A 組12.50%（3/24）、B 組16.67%（4/24）、 C 組12.50%（3/24），差異無統計學意義（χ2=0.232， P=0.890）。

2.2三組觀察指標比較

觀察結束后三組患者的外周血白細胞、血紅蛋白、血小板計數、白蛋白、肌酐、尿素氮、PT 比較差異無統計學意義（ P >0.05）;觀察結束后三組患者的血流量、靜脈壓波動值、APTT、D-D 聚體、血栓形成比較差異有統計學意義（ P <0.05）。見表2。

2.3三組出血事件比較

A 組1例牙齦出血，1例痔瘡出血;B 組1例鼻腔出血，1例消化道出血;C 組1例牙齦出血，2例消化道出血， A 組出血率為8.33%，B 組為8.33%，C 組為12.50%，差異無統計學意義（χ2=0.316，P=0.854）。三組均無嚴重的腦出血病例。

2.4三組醫療支出分析

選取的肝素鈉每支10.0元，尿激酶每支51.5元。每個患者每次透析均應用1支肝素和1支尿激酶，故 A、B、C 組醫療費用是一致的。

3討論

功能良好、持久的血管通路是保證血透順利完成的重要條件，長期透析導管作為重要的血管通路之一，近年來被廣泛應用于自身血管條件較差的尿毒癥患者[7-8]。長期靜脈留置導管易引發感染、血栓等并發癥。栓塞與導管插入的創傷導致的機體高凝狀態、血管內皮損傷以及導管內腔血液凝固有關[9]。封管液的選擇對減少血栓形成，延長導管使用時間具有重要意義[10]，封管藥物國內外大部分單位均采用肝素。肝素是一種肝素硫酸化的糖胺聚糖，可以結合并催化抗凝血酶Ⅲ，并對Ⅶ a、Ⅵ a 以及Xa和凝血酶 G 的活性產生有效抑制，從而達到抗凝的效果，但在應用肝素封管時，導管末端（尤其是動脈端側孔）內外存在一定的濃度梯度，使導管內口肝素濃度下降，從而使得肝素的抗凝作用減弱，甚至消失[11]。血小板或破損的血細胞聚集或黏附于導管開口端形成血栓或活瓣，這也是肝素封管在預防導管感染方面的局限性，導管堵塞情況仍有發生[12]。而尿激酶直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，能催化裂解纖維蛋白酶原成蛋白酶，不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環中纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用。其次，尿激酶還能提高血管 ADP 酶活性，抑制 ADP 誘導的血小板聚集，預防血栓形成[13]，而肝素具有抗凝作用，兩者使用有協同作用。定期導管內尿激酶聯合肝素使用可使這種蛋白膜及血栓溶解。導管通暢率增加，細菌缺少其生長所依賴的天然保護屏障，也減少因導管血流量不暢而導致反復斷開、抽吸、反接等溶栓操作所致導管暴露于空氣中的時間，從而減少導管感染的機會[14]。

楊平[15]研究中應用肝素濃度（3125 iu/ml）聯合尿激酶（5000 iu/ml）于每次透析結束后封管，觀察6個月，與對照組（僅用肝素封管）相比發現能夠改善導管功能包括透析流量、靜脈壓，在出凝血時間上比較兩組差異無統計學意義。但是凌紅等[16]的臨床研究顯示原液肝素濃度（6250 iu/ml）聯合尿激酶（20000 iu/ml）封管每兩周應用1次，連續應用6個月，與對照組（僅用肝素封管）相比，患者出現鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜出血以及管周出血發生率無增加。本研究顯示不同濃度的肝素聯合尿激酶在透析觀察結束后導管相關性菌血癥發生率、出血發生率、藥物費用等比較差異無統計學意義（ P >0.05）;兩組的外周血白細胞、血紅蛋白、白蛋白、血小板計數、肌酐、尿素氮、PT 比較差異無統計學意義（ P >0.05）。但兩組的血流量、靜脈壓波動值、血栓形成、APTT、D-D 聚體比較差異有統計學意義（P <0.05）。

本研究表明，較高濃度的肝素以及尿激酶聯合封管不會增加導管感染及患者出血風險，而且能夠改善患者透析中血流量、靜脈壓波動值，減少導管功能不良發生;雖然可能會給透析患者凝血功能帶來異常，但是總體出血發生率沒有增加，醫療費用也沒有增加，能夠帶來臨床更好的獲益，可以在臨床應用中推廣。但本研究只觀察了肝素和尿激酶聯合的三種溶度對比，對肝素聯合尿激酶其他濃度配比，是否會有更好的效果，以及肝素聯合尿激酶能配比到何種濃度，既能有臨床獲益，又不會帶來出血等風險增加，是本課題組進一步的研究目標。

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（收稿日期：2021-05-17）