二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜癌的效果及對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物的影響

張丁丹，姚麗，賈秀改

鄭州頤和醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州 450000

子宮內(nèi)膜癌也被稱為子宮體癌，屬于女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，具體可分為腺癌、腺鱗癌、透明細(xì)胞癌等。相關(guān)研究顯示，對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行早期診斷并進(jìn)行有效治療，能夠阻止病情進(jìn)展，降低子宮內(nèi)膜癌患者的病死率。研究顯示，中國(guó)子宮內(nèi)膜癌發(fā)病率及病死率逐漸升高，臨床主要采用手術(shù)、化療等綜合治療，根據(jù)病變范圍選擇相應(yīng)的治療方案。早期子宮內(nèi)膜癌以手術(shù)治療為主，按臨床分期和合并的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素進(jìn)行相應(yīng)的輔助治療，晚期患者采用手術(shù)、化療、藥物等綜合治療方案。但臨床實(shí)踐已證實(shí)，部分患者對(duì)化療藥物存在不敏感、不耐受的情況，增加了子宮內(nèi)膜癌患者的病死率。因此，尋找新的治療方案提高子宮內(nèi)膜癌患者的臨床療效有重要意義。醋酸甲地孕酮雖然可直接用于子宮內(nèi)膜癌的治療，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，但單獨(dú)應(yīng)用于病情較重的患者中，無(wú)法達(dá)到滿意的效果。二甲雙胍是治療2 型糖尿病的第二代雙胍類治療藥物，成為糖尿病患者血糖控制的最好選擇，同時(shí)，相關(guān)研究表明，二甲雙胍能夠抑制子宮內(nèi)膜癌患者的病情進(jìn)展。因此，本研究探討二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲地孕酮對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）、血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月至2021 年1 月鄭州頤和醫(yī)院收治的子宮內(nèi)膜癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)婦科腫瘤專業(yè)委員會(huì)《子宮內(nèi)膜癌診斷與治療指南（第四版）》中關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②未接受其他治療；③未合并凝血功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期服用激素類藥物；②合并嚴(yán)重腦部疾病；③合并其他惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入65 例子宮內(nèi)膜癌患者，年齡43～66 歲，病程2～4 年，依據(jù)治療方式將其分為二甲雙胍組（

n

=33）和聯(lián)合治療組（

n

=32）。

1.2 治療方法

65 例子宮內(nèi)膜癌患者均進(jìn)行飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整，給予常規(guī)化療，二甲雙胍組患者在常規(guī)化療基礎(chǔ)上給予二甲雙胍口服，每天2 次，每次0.50 g，連續(xù)3 個(gè)月治療；聯(lián)合治療組患者給予二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲地孕酮治療，二甲雙胍用法用量與二甲雙胍組一致，醋酸甲地孕酮每天160 mg，每天1 次，連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）評(píng)估兩組患者治療后子宮內(nèi)膜癌變化，并于治療4 周后隨訪。完全緩解（complete response，CR）：病灶全部消失，且無(wú)新病灶出現(xiàn)，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR）：病灶最大直徑之和減少﹥30%，至少維持4 周；病情進(jìn)展（progressive disease，PD）：病灶最大直徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：病灶最大直徑之和縮小程度未及PR，或增加程度未達(dá)PD。總有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，比較兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平，包括CTGF、Ang-2、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）125、血管內(nèi)皮生 長(zhǎng) 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、CA19-9、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）。③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腸胃反應(yīng)、失眠、頭痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

聯(lián)合治療組患者治療總有效率為96.88%（31/32），明顯高于二甲雙胍組患者的84.85%（28/33），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=7.637，

P

=0.006）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治 療 前，兩 組 患 者CTGF、Ang-2、CA125、CA19-9、VEGF、MMP9 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。治療后，兩組患者CTGF、Ang-2、CA125、CA19-9、VEGF、MMP9 水平均明顯低于本組治療前，且聯(lián)合治療組患者CTGF、Ang-2、CA125、CA19-9、VEGF、MMP9 水平均明顯低于二甲雙胍組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

二甲雙胍組發(fā)生腸胃反應(yīng)4 例、失眠2 例、頭疼3 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為27.27%（9/33）；聯(lián)合治療組發(fā)生腸胃反應(yīng)1 例、頭痛1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.25%（2/32）；聯(lián)合治療組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=5.107，

P

=0.024）。

3 討論

由于社會(huì)生活方式的改變，子宮內(nèi)膜癌成為女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤。子宮內(nèi)膜癌主要與遺傳、肥胖、糖尿病、長(zhǎng)期雌性激素刺激等因素有關(guān)，主要表現(xiàn)為疼痛、排液、陰道出血等，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量。若患者未得到及時(shí)有效的治療，隨著病情進(jìn)展，子宮內(nèi)膜癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯上升。研究顯示，二甲雙胍可降低多種惡性腫瘤的發(fā)病率及病死率，其中也包括子宮內(nèi)膜癌。二甲雙胍是控制血糖的常用藥物，可以有效控制患者的血糖，降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以增加葡萄糖的利用率。醋酸甲地孕酮屬于天然孕激素衍生物，主要作用于子宮內(nèi)膜癌患者的雌激素受體，通過(guò)與雌激素結(jié)合，抑制其分泌，徹底抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，還能促進(jìn)患者的蛋白同化，增強(qiáng)患者的食欲，預(yù)防耐藥。

CTGF 為CCN 蛋白家族中較為重要的成員之一，其生物學(xué)功能主要表現(xiàn)為調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、參與腫瘤新生血管生成、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖等，且在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展中的作用并不明確。Ang-2 與腫瘤新生血管生成及局部微循環(huán)密切相關(guān)，Ang-2具有抑制腫瘤新生血管生成、促進(jìn)血管退化及死亡的作用。Ang-2 僅表達(dá)于血管重塑處，可激活內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，影響腫瘤來(lái)源的生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，維持并延續(xù)后期腫瘤新生血管生成的惡性循環(huán)，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。此外，Ang-2 是一種內(nèi)分泌型細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，在炎癥中導(dǎo)致血管增長(zhǎng)及生成，促進(jìn)腫瘤新生血管生成。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲地孕酮可有效降低子宮內(nèi)膜癌患者的CTGF、Ang-2 水平，表明二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲地孕酮能夠改善患者的炎性反應(yīng)，抑制腫瘤進(jìn)展。

CA125、CA19-9 屬于膜抗原，是臨床常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物。CA125 高表達(dá)于子宮內(nèi)膜癌，臨床可依據(jù)CA125、CA19-9 的水平預(yù)測(cè)患者的預(yù)后恢復(fù)情況。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲地孕酮可降低子宮內(nèi)膜癌患者的CA125、CA19-9 水平，表明二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜癌的效果顯著。

VEGF 是一種血小板源性生長(zhǎng)因子，是目前唯一作用于血管內(nèi)皮的細(xì)胞因子，能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞基因的表達(dá)，增加微血管的通透性，有利于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。VEGF 是新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗死亡因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，增加血管通透性，促進(jìn)血漿蛋白外滲形成纖維素支架，為細(xì)胞內(nèi)皮的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移和血管生成提供支持。

VEGF

基因的表達(dá)受多種細(xì)胞因子、癌基因、抑癌基因等的調(diào)控。MMP9 屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員，可反映腫瘤良惡性程度，用于腫瘤的診斷和預(yù)后評(píng)估，主要作用為能夠通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)及基膜，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)，可反映肌層浸潤(rùn)程度。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜癌患者，能夠降低患者的VEGF、MMP9水平，表明二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲地孕酮能夠有效控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜癌效果顯著，可降低腫瘤標(biāo)志物水平和不良反應(yīng)發(fā)生率。