MicroRNA與宮頸癌相關性的研究進展

姜霽珂 龔建瑜 孫瑞芬

【摘要】宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，嚴重危害女性生命健康。MicroRNA是一類內源性的非編碼小分子RNA，參與細胞增殖、凋亡、分化等生物過程，在腫瘤中起著“抑癌”或“促癌”作用。MicroRNA在宮頸癌的發生發展、侵襲、轉移和復發中起著重要的作用。在分子水平上研究腫瘤與MicroRNA相關性成為目前的研究熱點。MicroRNA有望成為宮頸癌診斷的新標記物和治療的新靶點。

【關鍵詞】宮頸癌；MicroRNA；研究進展；治療

[中圖分類號]R737.33 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2021）07-0186-04

The research progress of the relationship between microRNA and cervical cancer

JIANGji-ke， GONGjian-yu， SUNrui-fen*（Basic Medical College of Yunnan University of traditional Chinese medicine， Kunming Yunnan 650500， China）

[Abstract] Cervical cancer is one of the common malignant tumors in women， which seriously endangers womens life and health. MicroRNA is a kind of endogenous noncoding microRNA， which is involved in cell proliferation， apoptosis， differentiation and other biological processes， and plays an “tumor suppressor” or “cancer promoting” role in tumor. MicroRNA plays an important role in the development， invasion， metastasis and recurrence of cervical cancer. At the molecular level， the research on the correlation between tumor and microRNA has become a hot topic. MicroRNA is expected to be a new marker for cervical cancer diagnosis and a new target for treatment.

[Key words] Cervical cancer； MicroRNA； Research progress； Treatment

癌癥是全球范圍內的一個嚴重健康問題，也是全球范圍內死亡的主要原因。宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，根據2014年世界癌癥報告，宮頸癌的發病率及死亡率位居女性惡性腫瘤第4位[1]。我國宮頸癌的發病率及死亡率分別居女性惡性腫瘤的第6位和第8位[2-3]，分布主要集中在中西部地區，農村高于城市、山區高于平原[4]。云南地區宮頸癌發病率居女性惡性腫瘤第4位，青壯年女性的發病率居第二位，農村地區高于城市[5-6]。盡管目前宮頸癌的發病率與死亡率均有所下降，但宮頸癌仍危害女性健康最重要的因素之一。反復持續高危型人乳頭狀病毒（Human Papilloma virus， HPV）感染可以促進宮頸癌發生[7]，且抽煙、早婚、早育、性生活紊亂、多孕多產以及口服避孕藥均與宮頸癌發生相關。同時大量研究表明，宮頸癌的發生是一種多基因紊亂引起的疾病，由抑癌基因或癌基因的異常表達導致，但確切病因及發病機制仍未明了。MicroRNA（miRNA， 微RNA）是近幾年在真核生物和病毒中發現的一類內源性長度為21～25個核苷酸的具有多種調節功能的單鏈非編碼RNA，進化上高度保守。研究表明，miRNA在細胞增殖、凋亡、分化、代謝以及腫瘤發生等環節中起著重要的調節作用[8-10]。通過對腫瘤基因進行分析發現，約52.5%的miRNA基因位于腫瘤相關基因組區域或附近位點[11]。研究發現，miRNA的異常表達與宮頸癌細胞的增殖、凋亡、侵襲等過程關系密切，有望成為宮頸癌診斷、治療和預后評估的新靶點[12-13]。從分子水平分析了解細胞癌變機制，找到宮頸癌腫瘤標志物，對其早期診斷以及預防宮頸癌的發生對現階段臨床診療意義重大。本文就miRNA在宮頸癌中的發病機制、診斷、治療及預后作一綜述。

1 MicroRNA

1.1MicroRNA概述 1993年在秀麗隱桿線蟲中發現的lin-4是miRNA的首次發現[14]，目前人們已經發現了幾千種miRNAs，其中人類miRNA種類已經超過2500種[15]。miRNA是由21～25個核苷酸組成的非編碼RNA，具有基因表達調控功能[16]，能夠調節人類基因組中60%以上的蛋白質編碼基因[17]，miRNA能夠特異性地與識別并與靶基因的3非翻譯區（untranslationalregion， 3UTR）結合，導致翻譯抑制或基因沉默，從而影響蛋白質的表達[18-19]，并參與細胞增殖、分化、發育和代謝等多種生物學行為。研究發現，miRNA能識別與之發生配對的信使RNA，與mRNA靶點結合，完成翻譯。具體過程如下：①與靶mRNA完全互補配對，使靶mRNA裂解，從而影響其翻譯；②與靶mRNA不完全配對，通過抑制mRNA的轉錄而抑制其翻譯[20-22]。

1.2MicroRNA在癌癥中的發現 近年來研究發現，miRNA在腫瘤細胞中發揮著類似癌基因或抑癌基因的作用。越來越多研究發現，miRNA表達的改變與癌癥的發生發展密切相關，如宮頸癌[23]、乳腺癌[24]、卵巢癌[25]、肺癌[26]、胃癌[27]、膀胱癌[28]、前列腺癌[29]、食管癌[30]、結直腸癌[31]等。miRNA在癌癥中的異常表達涉及多種幾種機制，包括基因組突變、染色體異常等[32]。Yanaihara等[33]對104對原發性肺癌和相應的非癌性肺組織的miRNA表達進行分析，發現43種miRNA在各組間的表達有統計學差異。Huang等[34]研究發現，miR-16在不同癌癥中表達不同，表明miR-16可作為生物標志物，用于癌癥的檢測。Li等[35]研究發現，miR-1179在胃癌組織和細胞系中均顯著下調，過表達的miR-1179能夠顯著抑制胃癌細胞的增殖和侵襲。Wa等[36]通過實驗發現，miR -204-5p能夠通過同時靶向TRAF1，TAB3和MAP3K3來抑制核因子κB（NF-κB）信號傳導，從而抑制前列腺癌細胞的侵襲，遷移和骨轉移。Uchida等[37]發現miRNA-133a能在膀胱癌細胞系中直接調節致癌基因GSTP1，促使細胞凋亡。Eichelser等[38]發現，原發性乳腺癌患者在手術后和化療之前的血清樣本與發生明顯的轉移患者相比，miR-17和miR-155存在明顯表達差異，在孕激素/雌激素受體陽性和陰性患者中分別檢測到miR-17和miR-155的濃度失調，認為血清中miRNA濃度失調可能與乳腺癌進展和轉移擴散有關。陳聞月[39]通過熒光定量PCR及免疫組化實驗，發現子宮內膜癌組織中miR-124表達水平呈低表達，子宮內膜癌組織中STAT3和VEGF陽性率均呈高表達，Pearson相關性分析結果表明子宮內膜癌組織中miR-124水平與STAT3和VEGF呈負相關性，認為miR-124能通過調節STAT3抑制子宮內膜癌增殖、侵襲，為子宮內膜癌治療提供新的靶點。

2 MicroRNA與宮頸癌相關性

2.1MicroRNA與宮頸癌的發生發展 目前認為，HPV的持續感染是宮頸癌發生發展的主要原因，90%以上的宮頸癌伴有高危型HPV感染。國內外有大量研究表明，miRNA與宮頸癌的發生發展密切相關，詳見表1。

Martinez等[40]細胞研究顯示，在HPV16 E6癌基因及其他高危型HPV表達的宮頸癌細胞中能檢測到miR-218表達下調，但在低危型HPV E6的宮頸癌細胞中未檢測到相同結果。Martina[41]等研究發現，在HPV整合熱點區域附近存在大量的miRNA，并可能受到HPV-DNA整合狀態的影響。同時有研究指出，在宮頸鱗狀細胞癌的連續分期中，miRNA的表達也存在差異[42]。Cheng等[43]研究發現，miR-106b在宮頸癌及細胞系中表達明顯上調，過表達的miR-106b顯著促進HeLa和SiHa細胞的遷移，其靶基因DAB2表達較低，部分通過miR-106b被TGF-β1抑制，并參與TGF-β1誘導的宮頸癌細胞遷移，提示TGF-β1/ miR-106b / DAB2軸可能參與了宮頸癌的發病機制。大量研究分析表明，miRNA在宮頸癌中呈差異性表達，發揮類似癌基因或抑癌基因的作用[44]，并且在其增值、凋亡、轉移、免疫調節和血管生成等方面，存在著不同程度的調節作用。

2.2MicroRNA與宮頸癌的診斷 研究發現，miR-21在宮頸癌組織中表達水平上升，其靶基因TIMP3呈低表達，miR-21過 靶向 TIMP3促進宮頸癌細胞的增殖，遷移和侵襲[45]。miRNA在宮頸癌的不同階段呈差異性表達，Pereira等[46]實驗發現，從正常子宮頸到非典型增生到癌癥的過渡過程中，有8種miRNA（miR-26a、miR-143、miR-145、miR-99a、miR-203、miR-513、miR-29a、miR-199a）呈相對低表達，6種miRNA（miR-106a、miR-205、miR-197、 miR-16、miR-27a、miR-142-5p）在從正常子宮頸到非典型增生的轉變中呈低表達，而在從非典型增生到宮頸癌的轉變中呈高表達，提示miRNA可被用于從正常組織中識別宮頸癌異常增生或癌癥。Yang等[47]研究發現，miR-494在宮頸癌患者中表達顯著上調，與其靶基因PTEN下調、臨床病理特征、生存率及預后皆較差顯著相關，并促進宮頸癌細胞增值。Tao等[48]發現，miR-144在宮頸癌組織中呈低表達，與FIGO分期及淋巴結轉移相關，并通過靶向VEGFA抑制宮頸癌細胞的增值和轉移。李旭霞等[49]研究認為經陰道彩色多普勒超聲（TVCDS）聯合血清miRNA-18a、miRNA-92a 檢測可以較好地診斷宮頸癌，為宮頸癌早期無創診斷提供一個新的方向。miRNA作為宮頸癌的腫瘤標記物用于早期診斷或指標檢測是未來的發展方向，但仍需要大量的實驗研究來證實。

2.3MicroRNA與宮頸癌的治療及預后 Chen等[50]通過熒光素酶檢測結合RT-PCR和Western blot分析，證實miR-525-5p能夠負調控UBE2C的表達，并發現miR-525-5p在宮頸癌中能夠通過抑制UBE2C/ZEB1/2信號通路來發揮抑癌作用，有可能成為宮頸癌的轉移和預后的潛在治療靶點。Zhou等[51]實驗發現，miR-195在宮頸癌組織及細胞系中均呈低表達，且與高級別的FIGO分期、淋巴結轉移和深層基質浸潤顯著相關，認為miR-195通過靶向Smad3抑制宮頸癌細胞的轉移和侵襲。Shi等[52]研究發現miR-362的表達水平在宮頸癌組織和細胞系中顯著降低，其靶基因SIX1的表達miR-362表達呈負相關，敲低SIX1可以模擬過表達miR-362對宮頸癌細胞增殖、遷移和侵襲的影響，認為miR-362/SIX1通路為研究宮頸癌進展提供了思路，并可能代表一種新的治療靶點。綜上，miRNA可通過調控不同靶基因影響宮頸癌細胞的增殖、凋亡、侵襲等，作為宮頸癌治療的新靶點。宮頸癌的預后受諸多因素的影響，有研究表明，miRNA的表達水平與FIGO分期、腫瘤分化程度、淋巴結轉移等密切相關，可為宮頸癌的預后判斷提供臨床指標[53-55]。

盡管目前我國宮頸癌的發病率和死亡率有所下降，但由于人口基數龐大，每年仍有眾多患者受到宮頸癌的困擾，且發病年齡逐漸呈現年輕化，因此尋找宮頸癌的臨床診斷分子標記物十分具有意義。miRNA在腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移、凋亡等過程中都發揮重要的作用，推測miRNA作為宮頸癌的早期診斷的新的分子標記物，并用于治療及患者預測預后，但仍需大量實驗檢測宮頸癌相關的特異性miRNA。因此，miRNAs在宮頸癌治療中作為預后、診斷和治療的生物標志物具有現實的潛力及應用前景。

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