2017-2019年耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）的檢出率及耐藥性變化趨勢分析

潘小萍，王珊珊，趙建平

（1.內蒙古自治區人民醫院檢驗科，內蒙古 呼和浩特 010017；2.內蒙古扎蘭屯市人民醫院檢驗科）

肺炎克雷伯菌（KP）常存在于人體的呼吸道和消化道，為克雷伯菌屬細菌，經常引起院內感染。碳青霉烯類藥物抗菌活性較強，常被作為治療多重耐藥肺炎克雷伯菌引起的感染，但是隨著臨床對碳青霉烯類藥物的頻繁使用，近年來耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）的檢出在全球范圍內呈快速增長趨勢[1~3]。CRKP感染已經成為臨床患者死亡的重要危險因素[4]，文獻[5，6]報道CRKP的感染致死率高達40%~70%。不同地區、不同醫院、不同時間CRKP的耐藥監測結果不盡相同，做好自己醫院的監測數據，對臨床選擇合理的抗菌藥物更有指導價值。為此我們對內蒙古自治區人民醫院2017~2019年耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的臨床分布及耐藥性監測進行分析，為臨床CRKP感染患者的治療和院內感染的控制提供依據。現報道如下：

1 材料與方法

1.1 菌株來源

收集2017-01~2019-12住院患者中分離出的CRKP 409株（同一種菌僅統計1次）。質控菌株：肺炎克雷伯菌ATCC 700603。

1.2 方法

細菌的鑒定和藥敏試驗參照《全國臨床檢驗操作規程》（第4版）[7]和CLSI 2016年M100S（第26版）標準執行[8]；細菌鑒定和藥敏試驗（MIC法）采用VITEK 2 Compact鑒定儀；肺炎克雷伯菌對美洛培南、亞胺培南中任何一種耐藥定為CRKP株。

1.3 統計學分析

數據的分析采用Whonet 5.6軟件（重復數據只統計1次），差異統計學分析使用SPSS 20軟件，計數資料以（n，%）表示，耐藥率比較使用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CRKP的標本來源

2017~2019年3年間主要標本CRKP的分離率變化結果（見表1）。2017~2019年共檢出CRKP 409株，標本來源占比從高到低依次為，痰液54.0%（221/409）、尿液30.1%（123/409）、血液9.3%（38/409）和分泌物5.4%（22/409）。2017~2019年CRKP檢出率從高到低的標本來源分別為分泌物30.1%（22/73）、尿液27.9%（123/441）、血液25.7%（38/148）和痰液20.2%（221/1095）。從痰液分離出的CRKP數量，從2017年的2.2%（7/316）上升到2019年的31.0%（79/255），差異具有統計學意義（P<0.05）；從尿液分離出的CRKP數量，從2017年的5.2%（6/155）上升到2019年的33.7%（32/95）），差異有顯著性差異（P<0.05）。

2.2 CRKP的病區來源

2017~2019年3年間常見病區CRKP檢出率變化結果（見表2）。409株CRKP廣泛分布于各科室，構成比從高到低的病區來源分別為干部保健病房（30.8%，126/409）、ICU（26.9%，110/409）、神經內科（12.2%，50/409）、呼吸內科（9.8%，40/409）和神經外科（4.9%，20/409）。2017~2019年CRKP檢出率從高到低的病區來源分別為ICU 47.8%（110/230）、神經內科43.1%（50/116）、干部保健病房32.6%（126/387）、呼吸內科19.3%（40/207）和神經外科10.0%（20/201）。2017年（18.4%，7/38）和2018年（58.6%，89/152）中，在ICU病房CRKP的檢出率均最高；2019年神經內科（69.4%，25/36）和干部保健病房（42.5%，54/127）CRKP檢出率較高。

表2 2017~2019年常見病區CRKP的檢出率變化Tab.2 Changes in CRKP detection rate in common wards from 2017 to 2019

主要病區2019年CRKP的分離率較2017年有明顯上升趨勢，其中ICU從18.4%（7/38）升到35.0%（14/40），干部保健病房從0%（0/77）升到42.5%（54/127），神經內科從8.3%（2/24）升到69.4%（25/36），呼吸內科從0%（0/58）升到35.7%（20/56），神經外科從5.1%（4/78）升到25.0%（8/32），且差異均具有顯著性（P<0.05）。

2.3 CRKP檢出率的變化趨勢

2017~2019年全院CRKP的檢出率分別為3.2%（18/565）、26.5%（263/991）和28.1%（128/455），平均為20.3%（409/2011）。2017~2019年CRKP的檢出率呈增長趨勢，差異均具有統計學意義（χ2=13.465，P=0.000）。

2.4 CRKP的耐藥性分析

2017~2019年CRKP對18種抗菌藥物的耐藥率變化結果（見表3）。3年間CRKP對18種藥物的的耐藥率均大于82.4%；2017~2019年CRKP對頭孢吡肟的耐藥率略有降低（100%至89.1%）；而CRKP對阿米卡星（74.2%至92.2%）、慶大霉素（77.8%至93.8%）、妥布霉素（77.8%至93.0%）、復方新諾明（72.2%至88.3%）及呋喃妥因（77.8%至96.1%）的耐藥率有上升趨勢；其余12種藥物耐藥率變化不明顯。

表3 2017~2019年CRKP對18種抗菌藥物的耐藥率變化Tab.3 Changes in drug resistance rate of CRKP to 18 antibiotics from 2017 to 2019

3 討論

2001年Yigit等[9]發現并首次報道了一株產KPC-1的肺炎克雷伯菌后，相繼在法國、意大利、英國、希臘、德國、中國等[10]多個國家和地區檢出，自2011年CRKP在我國首次報道[11]以來，呈現持續上升趨勢，已成為我國院內感染的重要細菌之一。美國疾病預防控制中心（CDC）在2014年[12，13]已將碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌（CRE）列為迫切需要“采取行動的公共衛生威脅”；2017年世界衛生組織已將臨床常見的CRO（耐碳青霉烯類革蘭陰性桿菌），包括耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）和CRE列為急需新型抗菌藥物重點病原體清單中的最高等級-危急等級[14，15]。其中，CRKP是CRE的主要多重耐藥菌，徐紅云報道86.5%的CRE為CRKP，CRKP的快速傳播已成為威脅全球安全的公共衛生問題。

本文顯示，409株CRKP的標本構成比主要為痰液（54.0%）、尿液（30.1%）、血液（9.3%）和分泌物（5.4%），與既往報道的痰液（48.6%）、尿液（31.3%）和血液（9.9%）的結果一致；主要標本來源為痰液、尿液和血液的結果與劉潔[2]、王娜[11]和李雪嬌報道的結果相似。與鄭少微報道2005~2017年中國CHINET監測的呼吸道標本（40.0%~50.1%）、尿液標本（18.0%~22.6%）的結果相近。而CRKP檢出率從高到低的標本為分泌物（30.1%）、尿液（27.9%）、血液（25.7%）和痰液（20.2%），與構成比痰液為第一位，分泌物為第四位的結果相反（第2~3位未變），分析原因：痰液標本送檢率高，分離CRKP數量多，構成比就高；而痰液檢出的肺炎克雷伯菌中，污染菌和定值菌所占的比例較高，增加了分母值，所以CRKP的檢出率反而低。分泌物由于是無菌標本，肺炎克雷伯菌污染的機會較少，所以檢出率較高；而分泌物標本送檢率較少，分離CRKP數量少，所以構成比較低。2017~2019年，從痰液和尿液分離出的CRKP呈明顯上升趨勢，差異均具有統計學意義（P<0.05）。

由表2知，CRKP的科室構成比從高到低為干部保健病房（30.8%）、ICU（26.9%）、神經內科（12.2%）、呼吸內科（9.8%）和神經外科（4.9%）。CRKP檢出率從高到低為ICU（47.8%）、神經內科（43.1%）、干部保健病房（32.6%）、呼吸內科（19.3%）和神經外科（10.0%）。不同醫院，學科建設的重點不同，由于本院的干部保健病房下設10個病區，床位350張，為自治區重點干部保健中心，住院人數多，送檢標本多，CRKP所占的構成比最高。CRKP感染除了與抗菌藥物的不合理使用相關外，還與患者疾病的嚴重程度有關，由于呼吸內科、干部保健病房、神經內科、ICU和神經外科的患者，多數病情危重、住院時間長、呼吸機使用和留置相關導管數量多，所以CRKP的檢出比例就高（5個科室占84.6%）。本文CRKP檢出率ICU（47.8%）最多，略高于王娜[11]和宋曉超報道的43.9%和37.7%。從ICU、神經內科、神經外科、呼吸內科及干部保健病房分離出的CRKP，2017~2019年呈明顯升高趨勢，差異有顯著性（P<0.05）。

全院CRKP的檢出率為20.3%，與葉麗艷報道的19.5%相近，低于王娜[11]報道的31.7%，但高于代芳芳報道10.8%，由于不同地區，抗菌藥物的名稱和使用頻率不同，所以CRKP的檢出率不同。2017~2019年全院CRKP的檢出率分別為3.2%、26.5%和28.1%，檢出率呈增長趨勢（P<0.05），與文獻[2，11]報道的一致。《中國抗菌藥物管理和細菌耐藥現狀報告》2019年版結果，碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的肺炎克雷伯菌檢出率呈現緩慢上升趨勢，不同的地域耐藥細菌的檢出率存在明顯差異。CHINET對三級醫院細菌耐藥監測數據報道，2005~2019年分離肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥變遷結果顯示，該菌對碳青霉烯類的耐藥率呈持續上升趨勢，其對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%迅速上升至2019年的25.3%和26.8%；以上報道結果與本文相近。CRKP檢出率的快速上升與其攜帶碳青霉烯酶耐藥基因的質粒可以在不同菌株間水平傳播，甚至質粒介導的耐藥基因傳播到其它菌種有關，也可能與臨床腸桿菌科感染主要為肺炎克雷伯菌及其復雜的耐藥機制有關，還有待進一步的研究。

CRKP對18種抗菌藥物的耐藥率均超過了82.4%（見表3），與石磊報道的結果基本一致。2017～2019年CRKP對頭孢吡肟的耐藥率有所下降，對妥布霉素、呋喃妥因、復方新諾明、阿米卡星及慶大霉素的耐藥率有上升趨勢，其余12種藥物耐藥率變化不明顯。因為碳青霉烯類藥物出現耐藥以后，臨床治療由腸桿菌科細菌引起的感染幾乎無藥可選，因此也有病例報道和專家共識推薦：（1）以多黏菌素、替加環素、碳青霉烯類等為核心藥物的聯合用藥；（2）參考藥物組織濃度和PK/PD特點，通過增加給藥劑量、給藥次數和延長滴注時間等給藥方案優化，提高藥效學達標概率；（3）霧化吸入、鞘內注射等局部用藥提高感染部位組織的藥物濃度。代芳芳報道，對CRKP復合產酶型別可用頭孢他啶一阿維巴坦+多黏菌素、頭孢他啶一阿維巴坦+磷霉素、頭孢他啶一阿維巴坦+氨曲南、多黏菌素+磷霉素、替加環素+磷霉素等治療。

總之，CRKP對多數常用抗生素已呈現高度耐藥，實驗室應加強對CRKP的耐藥性監測，及早發現多重耐藥菌并及時報告，臨床結合實驗室細菌培養及藥敏報告，合理規范使用抗菌藥物。由于碳青霉烯酶耐藥基因位于質粒上，在不同菌種之間傳播速度快，易導致院內感染的流行，病區應加強醫院感控管理，及時隔離由CRKP引起的感染患者，切斷交叉傳播途徑，降低CRKP感染的發生率。