中西醫治療乳腺增生癥的研究進展

魏 青，周秀芳

（內蒙古醫科大學附屬醫院 藥劑部，內蒙古 呼和浩特 010050）

乳腺增生是以乳腺腫塊和疼痛為主要癥狀的育齡婦女發生的一種乳腺疾病，現代醫學對乳腺增生的發病機制的研究主要集中在激素和信號通路方面。由于部分非典型乳腺增生后期容易引發乳腺癌，故盡早、及時對乳腺增生進行治療具有重要的意義。本文主要探討乳腺增生的發病機制、治療進展和治療機制的發展，以幫助治療乳腺增生。

1 乳腺增生發病機制的研究

傳統中醫理論認為，氣血流通失度，痰凝、氣滯、血瘀結聚都可能是乳腺增生的發病原因。情緒失調使得胸脅脈絡中的氣機郁結于乳房，乳絡不通，表現為乳房疼痛或乳腺增生。郭思智等[1]指出，長期處于緊張、焦慮、壓抑等狀態或存在孤僻、抑郁、易怒等不良心理容易導致內分泌紊亂，增加乳腺增生發生的危險性。

現代醫學對乳腺增生的發病機制的研究主要集中在激素和信號通路方面。目前乳腺增生的發病機制中主要以包括雌激素受體（ER）及孕激素受體（PR）紊亂方面、乳腺性激素受體異常、催乳素升高影響乳腺及下丘腦-垂體-性腺軸功能等激素方面得到了專家共識。一般認為，乳腺增生與雌激素失調有關。雌二醇（E2）的異常增長，刺激乳腺實質增生，增加ER和PR合成。同時，E2刺激乳腺上皮細胞增殖和惡變。孫麗等[2]認為，BMP信號分子在乳腺組織中表達異常，Smad1/5/9的磷酸化水平升高，導致BMP途徑的異常激活，導致乳腺增生。周導等[3]認為孕激素受體（PR）過度增加容易導致乳腺增生。PR增加、PR-A過表達使增生細胞粘附力下降，乳腺細胞發生形態改變，造成乳腺結構不良癥的發生。劉聰等[4]認為催乳素異常刺激乳腺上皮細胞增生、促黃體生成素異常改變雌二醇和睪酮水平、雙清睪酮異常誘導雌激素效應、甲狀腺激素分泌過多促進乳腺上皮細胞增殖等也是導致乳腺增生的原因。

除激素水平外，部分基因的表達也會對乳腺增生疾病的產生造成影響。闞方功等[5]認為，Bmi-1表達與ER受體陽性呈正相關，且Bmi-1表達上調容易影響細胞增生與癌變的啟動過程。Kim JH等[6]的研究結果表明，Bmi-1過表達促使乳腺癌向腋窩淋巴結轉移。王春梅等[7]認為乳腺上皮細胞中miR-138通過調控PRL-R mRNA影響乳腺組織發育；PRL-R同時激活STAT5和MMAPK的信號轉導通路。Tae G等[8]認為，p63蛋白表達出對腫瘤的抑制性，同時該蛋白表達對乳腺增生也較為敏感，可能是乳腺上皮細胞的生物標志物。也有研究者認為，P53蛋白表達上調[9]、超氧化物歧化酶活性降低[10]等因素也會導致乳腺增生。

必需脂肪酸類異常也可能是導致乳腺增生的原因之一。Klimberg VS等[11]指出，血漿中的必需脂肪酸水平較低，且飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸比例增加可能導致雌激素和黃體酮受體的異常敏感，從而增加乳腺局部疼痛反應，該類疼痛可通過服用月見草油緩解。

2 乳腺增生中醫治療進展

中藥內服是治療乳腺增生的首選用藥方式，該類方劑多以柴胡、當歸等藥物為代表，如柴胡舒肝散、柴青消痛顆粒等方劑在臨床上具有活血化瘀、疏肝解郁的功效，治療乳腺增生。中藥復方可根據不同的臨床癥狀進行配伍，降低藥物毒性，增加藥物增療效，在治療乳腺增生中具有一定優勢。中藥復方也可配合西藥共同服用。張希衍等[12]對單用枸櫞酸他莫昔芬和合用桂枝茯苓膠囊的療效進行對比，發現合用后能更有效降低乳腺增生腫塊的直徑，緩解患者疼痛。康汝光等[13]通過臨床對照研究，以他莫昔芬作為對照組，他莫昔芬聯合給予乳癖消顆粒和針刺治療作為觀察組，對療效及血清中雌二醇（E2）、孕酮（P）、泌乳素（PRL）的差異進行比較。結果表明聯合用藥治療總有效率、復發率均優于單純使用他莫西芬。王寬宇等[14]設計開放、單臂實驗，在27個平行中心對十味香鹿膠囊治療肝郁痰凝型乳腺增生的安全性及療效進行考察，結果顯示十味香鹿膠囊能有效緩解肝郁痰凝型乳腺增生的癥狀，降低BI-RADS分級。

外治法在臨床中也可運用于乳腺增生治療。陳旭等[15]采用中藥貼敷刺激穴位聯合乳癖消內服，治療乳腺增生。也有通過刺激膻中膻中、期門、三陰交、太沖、足三里等穴位[16]進行治療。針灸、循經推拿、穴位推拿等方法單獨使用也可以有效治療乳腺增生。推拿配合粗針透刺、膏藥外貼、聯合使用中成藥等其他療法也可用于臨床治療乳腺增生。

另外也有通過透皮吸收治療乳腺增生的相關方法。高志勇等[18]指出，中藥巴布劑外敷結合TDP燈照射治療乳腺增生臨床有效率高，起效快，無創傷。玫瑰薄荷舒乳精油涂擦能夠明顯改善乳腺增生的臨床癥狀、體征[19]。

3 乳腺增生西醫治療進展

西醫治療乳腺增生主要是以激素和外科治療為主，臨床上多采用激素抑制劑，如芳香化酶抑制劑。何建軍等[20]對他莫昔芬治療乳腺增生進行回顧性研究，結果表明該藥可明顯降低患者黃體期雌二醇及孕酮含量，治療乳腺增生的作用較為理想。但該類藥物在臨床使用過程中易產生明顯的副作用，所以應在使用之前告知患者該類治療方法的利弊，目前，該類藥物臨床上多與功效相近的中藥復方制劑聯合使用，降低毒副作用。

對于內科保守治療效果不明顯的患者，臨床上多采用手術切除治療。但是單純外科治療存在一定的局限性，一般有復發的可能性，臨床一般采用外科手術前后輔以口服中藥治療，能在一定程度上縮小腫塊體積，降低手術的風險及難度，輔助治療療效顯著。李芯等[21]通過與常規手術治療進行病例對照研究發現，中藥聯合外科治療的總有效率顯著高于單純手術治療。

4 乳腺增生治療機制研究

現代醫學認為，激素調節異常可能導致乳腺增生。魏譚軍等[22]對中藥復方制劑理氣散結湯治療乳腺增生的機制進行研究。實驗造模成功后測定大鼠內臟指數，觀察乳腺病理切片，檢測大鼠血清中的雌激素、孕酮、雌激素受體α基因及蛋白表達水平。實驗結果表明理氣散結湯對乳腺增生的治療機制為改善由于雌激素升高異常導致的免疫功能損傷。同時也可能是通過提高孕酮水平、減少雌二醇含量并降低大鼠雌激素受體α的基因及蛋白表達起到治療作用。胡彥武等[23]研究了復方鹿角素膠囊治療乳腺增生的作用機制。實驗對大鼠進行乳腺增生造模，觀察對照組與給藥組的大鼠的表觀形態學變化，并觀察乳腺組織石蠟切片并測定大鼠血清及乳腺組織中中雌二醇及孕激素的含量及表達情況。結果表明給藥后，雌二醇及孕激素的含量及表達水平均明顯降低，即復方鹿角乳痛寧膠囊通過調節雌、孕激素起到治療乳腺增生的作用。由于血管也是乳腺組織的營養來源，增生患者除了乳腺組織增生外也可能伴有血管增生。楚愛景等[24]對柴芍乳癖顆粒對乳腺組織中血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）蛋白表達水平進行了研究。實驗對大鼠進行乳腺增生造模，采用ELISA法測量血清中的激素水平，觀察各組鼠的表觀學特征及乳腺組織石蠟切片，用免疫組化方法測定乳腺組織中VEGF和bFGF蛋白表達水平。實驗結果表明，調節VEGF和bFGF蛋白表達水平是柴芍乳癖顆粒治療乳腺增生的主要作用機制；降低自由基活動，減少脂質過氧化作用也可能是該方治療乳腺增生的作用通路。馮澤宇[25]從改善氧化應激方面對仙胡丁桂巴布劑緩解乳腺增生的作用機制進行研究。實驗造模后，測定其血清中的SOD活性以及病理組織中TGF-β，VEGF、Collagen-1的表達水平和乳腺組織中Akt、mTOR的磷酸化水平進行測定。結果表明，給藥后，Akt、mTOR的磷酸化水平明顯降低，大鼠仙胡丁桂巴布劑主要通過調節Akt/mTOR信號通路改善乳腺增生的癥狀。

5 討論與展望

乳腺增生主要受機體內分泌系統影響，所涉及到的激素之間相互聯系，同時存在上下級間以及同一層次相互之間的調控與反饋的關系。乳腺增生屬于一類慢性炎癥，治療周期長、患者依從性差、易復發是目前治療乳腺增生的主要困難。西醫通過激素制劑治療乳腺增生能夠快速減輕患者的不適癥狀，但個別患者經西醫治療后仍存在復發的風險。同時他莫昔芬在使用過程中容易產生不良反應，臨床中多采用聯合用藥的方式有效減少不良反應。

中醫采用辨證治療方法，將整體與局部相結合，針對肝氣邪結、陰虛火旺、沖任失調、痰瘀凝滯等病機，擬方多采用具有活血化瘀、疏肝解郁、消腫止痛的藥材，如當歸、柴胡等，起到消瘀散結、調攝沖任的功效。中藥復方治療乳腺增生可根據不同的臨床癥狀進行藥味配伍，降低藥物毒性，增加藥物療效。相對于單純外科治療存在的局限性和復發的可能性，中西醫方法在臨床上聯合使用能夠發揮出更好的治療效果。例如當前一般采用外科手術前后輔以口服中藥治療，能在一定程度上縮小腫塊體積，降低手術的風險及難度。雖然目前我們并未掌握乳腺增生完整的發病及治療機制，隨著更多學者對乳腺增生進行基礎及臨床研究，一定會得到更加詳細和深入的研究結果，幫助治療乳腺增生，減少患者痛苦。