阿爾茨海默病相關(guān)靶點(diǎn)及治療藥物研究進(jìn)展

王 達(dá)，韓瑞蘭，羅 焓

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)醫(yī)療器械檢驗(yàn)檢測研究院）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）又稱為老年性癡呆，是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率隨著年齡增長而上升。在世界范圍內(nèi)，近3700萬人受到AD的影響，據(jù)推測，作為老年人的死因，AD在未來幾年將排在僅次于癌癥和心臟病之后第三大致死性疾病[1]。直到2021年6月之前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療AD的藥物只有三種，膽堿酯酶抑制劑（ChEI）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑以及經(jīng)批準(zhǔn)的聯(lián)合療法。這些藥物在一段時間內(nèi)能改善癥狀，之后繼續(xù)惡化。因此，人們關(guān)于AD相關(guān)靶點(diǎn)及作用藥物的研究一直在不斷探索中。本文通過查閱大量文獻(xiàn)，將目前與AD相關(guān)的作用靶點(diǎn)及藥物研究情況做一綜述，為治療AD的藥物研發(fā)提供參考。

1 影響膽堿能神經(jīng)的作用靶點(diǎn)及藥物

早在20世紀(jì)70年代初，研究人員在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，膽堿能系統(tǒng)與記憶的形成和儲存有關(guān)。隨著后續(xù)的研究證明，AD患者新皮層和海馬區(qū)膽堿乙酰化酶（ChAT）活性下降，乙酰膽堿（Ach）的合成釋放減少，AD患者膽堿能神經(jīng)元主要的分布區(qū)域基底節(jié)神經(jīng)元（NBM）出現(xiàn)嚴(yán)重的缺失及退行性變，從而形成了AD病因的膽堿能假說并被大家接受，研發(fā)了一系列增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)的藥物。

1.1 作用于乙酰膽堿酯酶的藥物

膽堿能神經(jīng)的沖動傳遞是通過遞質(zhì)Ach介導(dǎo)的，當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)末梢時，神經(jīng)末梢以胞裂外排的方式釋放Ach到突觸間隙，與突觸后膜的受體結(jié)合從而引起效應(yīng)。突觸間隙中存在AchE，在數(shù)毫秒內(nèi)可將時放入間隙的Ach水解。因此，研發(fā)了一系列抑制中樞膽堿酯酶從而增加突觸間隙中Ach含量，增強(qiáng)膽堿神經(jīng)功能，改善認(rèn)知功能的藥物。目前臨床用來治療AD的藥物如多奈哌齊、加蘭他敏等都屬于此。

1.2 作用于乙酰膽堿受體的藥物

AD患者中常伴有Ach含量減少，而毒蕈堿乙酰膽堿受體（mAChR）是經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)ACh的受體之一，在AD患者的學(xué)習(xí)記憶中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)[2]，mAChR的亞型M1R亞型在對大腦認(rèn)知非常重要的前額葉皮質(zhì)和海馬區(qū)的含量最高，隨著年齡增長，M1R的最大結(jié)合量下降。王棟等研究發(fā)現(xiàn)[3]，M1受體激動劑EUK1001可以使多個AD小鼠的典型癥狀得到明顯改善，其中包括由于膽堿能神經(jīng)元丟失而造成ACh的不足和M1受體激活的不足等。也有研究發(fā)現(xiàn)[4]，M2R亞型的表達(dá)減少，大鼠在Y型迷宮中的學(xué)習(xí)和記憶功能出現(xiàn)障礙，可能是由于M2R的表達(dá)減少抑制了大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。針對于mAChR的藥物研發(fā)將會成為重要的靶點(diǎn)之一。

1.3 作用于膽堿乙酰化酶的藥物研究

膽堿乙?；福–hAT）為Ach的合成酶，主要存在于前腦基底核膽堿能神經(jīng)元的突觸前袢中。在AD患者中，ChAT活性降低，Ach的合成釋放減少，大腦功能出現(xiàn)紊亂。研究發(fā)現(xiàn)[5]，西洋參提取物CereBoost可拮抗Aβ1-42誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，增強(qiáng)ChAT的表達(dá)，提高了Ach水平，增強(qiáng)了神經(jīng)保護(hù)作用，從而改善AD模型動物的認(rèn)知功能。

2 影響谷氨酸受體的藥物

中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)包含有多種興奮性氨基酸，所有神經(jīng)元都有谷氨酸受體。興奮性氨基酸通過活化離子型受體通道，使得胞漿內(nèi)Ca2+水平持續(xù)升高，從而誘發(fā)興奮毒性，這可能是造成神經(jīng)元死亡的“最后公路”。在AD患者中，常伴有谷氨酸水平升高，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)和功能降低，谷氨酸再攝取減少等。谷氨酸的合成和代謝過程難以進(jìn)行干預(yù)，因此，當(dāng)前藥物研發(fā)的目標(biāo)集中于谷氨酸受體。

2.1 作用于離子型谷氨酸受體的藥物

NMDA受體是離子型谷氨酸受體的一種亞型，在神經(jīng)元可塑性和學(xué)習(xí)機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。NMDA受體拮抗劑可競爭性阻斷谷氨酸等興奮性氨基酸的NMDA受體，恢復(fù)受損神經(jīng)元，防止神經(jīng)元丟失[6]?，F(xiàn)在批準(zhǔn)臨床使用的美金剛胺就是一種非競爭性、親和力強(qiáng)、電壓依賴性強(qiáng)的NMDA受體拮抗劑。Stazi Martina等研究發(fā)現(xiàn)[7]，長期口服美金剛胺可以減少海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的丟失，海馬神經(jīng)元損傷得到改善，并在不同的行為模式下挽救了學(xué)習(xí)記憶能力。

2.2 作用于代謝型谷氨酸受體的藥物

代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）是代謝型谷氨酸受體中非常重要的一種，廣泛存在于海馬、大腦皮質(zhì)、杏仁核及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前和突觸后神經(jīng)元中，與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，其中包括AD。研究發(fā)現(xiàn)[8]，mGluR5通過介導(dǎo)淀粉樣β寡聚體的突觸毒性作用，調(diào)節(jié)突觸傳遞，目前正在探索mGluR5作為AD的早期生物標(biāo)志物。缺失mGluR5對AD的癥狀具有改善作用，因此，mGluR5抑制劑也是目前AD治療研究的靶點(diǎn)之一。

3 影響γ-氨基丁酸受體的作用靶點(diǎn)

γ-氨基丁酸（GABA）為成熟大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，影響神經(jīng)元的增殖、遷移和分化的多個過程。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，在AD患者中，顳中回的幾個GABA信號成分轉(zhuǎn)錄下調(diào)，包括GABARα、GABARβ、GABARδ、GABARγ、GABARθ亞基和GABAR2亞基，這些改變被認(rèn)為是導(dǎo)致AD認(rèn)知功能下降的原因。其次，也有研究發(fā)現(xiàn)[10]，AD小鼠模型突觸前和突觸后齒狀回表面GABAR的減少，提示在顆粒細(xì)胞中GABA介導(dǎo)的興奮性和突觸傳遞調(diào)節(jié)的改變，可能也是導(dǎo)致AD的認(rèn)知功能障礙的原因之一。因此，GABA受體的直接興奮劑、抑制GABA酶解的酶或GABA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑等被認(rèn)為是開發(fā)AD治療藥物的潛在靶點(diǎn)。

4 影響β-淀粉樣蛋白的作用靶點(diǎn)及藥物

有研究認(rèn)為，Aβ產(chǎn)生和清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的始發(fā)因素。因此，減輕Aβ沉積、對抗其對神經(jīng)細(xì)胞的損傷是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)之一。

4.1 作用于β分泌酶和γ-分泌酶的藥物

在腦中，Aβ是由編碼APP的基因發(fā)生突變，或由其他原因?qū)е娄?分泌酶活性異常增高產(chǎn)生的，APP容易被β-分泌酶與γ-分泌酶一起分裂而產(chǎn)生Aβ[11]。目前，人們研發(fā)的β分泌酶抑制劑及γ分泌酶抑制劑在動物實(shí)驗(yàn)中都可使Aβ的生成減少，改善AD癥狀，但由于它們與天冬氨酸蛋白酶具有高度同源性，選擇性低，副作用大而未能成功[12，13]。

4.2 抗Aβ抗體的藥物

Aβ疫苗可刺激體內(nèi)抗體的產(chǎn)生，激活吞噬細(xì)胞清除抗原抗體復(fù)合物，從而清除斑塊，雖然有研究者進(jìn)行了疫苗研究，但仍需更多試驗(yàn)以證明其有效性。2021年3月，禮來公布了其抗Aβ抗體藥物Donanemab的名 為TRAILBLAZER-ALZ的2期臨 床試驗(yàn)結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射Donanemab單抗可以減少AD患者Aβ的沉積[14]；另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在早期AD患者中，Donanemab在認(rèn)知和日常生活能力方面的綜合得分高于安慰劑，但是要研究Donanemab單抗治療AD的有效性和安全性，需要進(jìn)行更長時間和更大規(guī)模的試驗(yàn)[15]。Biogen和世衛(wèi)聯(lián)合開發(fā)的抗Aβ抗體藥物Aducanumab在3期臨床試驗(yàn)中取得進(jìn)展。有研究表明了Aducanumab的潛在益處，對抗Aβ抗體藥物治療的未來具有很大的意義，而且對Aβ假說也有非常重要的意義[16]。

5 作用于tau蛋白的藥物

tau蛋白是分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種微管相關(guān)蛋白，tau蛋白過度磷酸化和成對的螺旋絲的形成被認(rèn)為是AD神經(jīng)元變性的基礎(chǔ)。糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）催化tau蛋白的磷酸化。研究發(fā)現(xiàn)[17，18]，采 用GSK-3β的 特異性 抑制 劑SB216763（SB），可抑制GSK-3β的活性，降低tau蛋白過度磷酸化的發(fā)生率，使大鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯增強(qiáng)，達(dá)到神經(jīng)元保護(hù)的目的。因此，GSK-3β抑制劑成為了研發(fā)AD治療藥物的重要方向，具有很大潛力。除此之外，抗tau蛋白抗體藥物也是目前臨床上AD藥物研發(fā)的熱點(diǎn)之一。例如Gosuranemab，它是一種靶向N端tau蛋白的人源化IgG4單克隆抗體，目前正在研究用于治療AD。Sopko Richelle等研究發(fā)現(xiàn)[19]，Gouranemab對不同疾病的tau單體、tau纖維和不溶性tau都有很高的親和力，Gosuranemab顯著減少了進(jìn)行性核上性癱瘓和AD患者腦脊液中的游離N-末端tau蛋白，以及經(jīng)治療的轉(zhuǎn)基因小鼠的間質(zhì)液和腦脊液中的游離N-末端tau蛋白，這些支持了Gouranemab作為AD潛在治療方法的評估。

6 作用于胰高血糖素樣肽-1的藥物

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）及其類似物具有神經(jīng)保護(hù)作用，能夠改善AD患者的記憶、學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能。其機(jī)制可能是通過胰島素信號通路PKAPI3K等分子，激活了絲裂原活化蛋白激酶信號通路，下游編碼的基因和轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)增加，促進(jìn)了神經(jīng)細(xì)胞和突觸的生長，調(diào)節(jié)海馬突觸的形態(tài)和功能，從而增加學(xué)習(xí)、記憶與認(rèn)知功能等[20]。2020年12月，深科技（DeepTech）報(bào)道，諾和諾德公司研究的GLP-1類似物索馬魯肽口服制劑將在2021年開展治療AD的III期臨床研究。前期諾和諾德公司觀察了47位早期AD患者，其中32位使用安慰劑，15位使用GLP-1類似物索馬魯肽，結(jié)果表明AD發(fā)生率降低了53%。

7 重塑腸道菌群平衡，改善認(rèn)知障礙

中國科學(xué)院上海藥物研究所耿美玉課題組研究發(fā)現(xiàn)[21]，在AD小鼠模型中，腸道微生物群失調(diào)引起苯丙氨酸和異亮氨酸在外周血管聚集，刺激促炎性輔助T細(xì)胞（Th1）的分化和增殖，并向腦部侵潤，同時活化了腦內(nèi)M1型小膠質(zhì)細(xì)胞引起神經(jīng)炎癥的發(fā)生，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。而甘露寡糖二酸（GV-971）可通過重塑腸道菌群平衡，減輕相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸和異亮氨酸的累積，改善腦內(nèi)神經(jīng)炎癥，從而改善認(rèn)知障礙。2019年11月，國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)發(fā)布消息，GV-971獲批上市。GV-971的上市，為治療AD的藥物研發(fā)提出了新策略，開辟了新思路。

8 作用于Sigma-1受體的藥物

Sigma-1（σ-1）受體廣泛存在于中樞神經(jīng)細(xì)胞線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，AD模型大鼠神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜損傷發(fā)生早于記憶力減退和Aβ沉積，因此，開發(fā)了σ-1受體激動劑ANAVEX2-73。實(shí)驗(yàn)表明，ANAVEX2-73明顯減輕神經(jīng)細(xì)胞線粒體膜的氧化損傷，改善記憶，這將會是治療AD的重要里程碑[22]。2020年ShareAnavex生命科學(xué)公司宣布了σ-1受體激動劑ANAVEX2-73的臨床試驗(yàn)申請獲得批準(zhǔn)，目前其正在進(jìn)行2b/3期臨床試驗(yàn)。

9 作用于5-羥色胺受體的藥物

5-羥色胺（5-HT）受體具有多種亞型，其中與AD相關(guān)的受體亞型主要包括5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6和5-HT7。在AD患者中，常伴有5-HT1A受體數(shù)目明顯減少，5-HT2A受體、5-HT2C受體和5-HT4受體與5-HT結(jié)合率降低，5-HT3A受體的表達(dá)減少。最新研究表明[23]，長期給予5-HT6受體拮抗劑SB-258585可以通過改善神經(jīng)元可塑性來預(yù)防與Aβ相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶障礙，從而抑制AD的進(jìn)展。Shahidi Siamak等研究發(fā)現(xiàn)[24]，5-HT7受體激動劑AS19的長期使用可以通過減輕Aβ斑塊的積聚和神經(jīng)元的凋亡，從而提高神經(jīng)元的可塑性來預(yù)防與Aβ相關(guān)的認(rèn)知和記憶功能損害，AS19可能是治療AD的有效藥物。

10 作用于組胺受體的藥物

組胺是大腦中非常重要的一種神經(jīng)遞質(zhì)，其受體在大腦神經(jīng)元中廣泛存在，參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在AD患者中，常伴有組胺水平升高，因此抑制組胺受體，降低組胺水平就成為了研究的方向之一。組胺H3受體拮抗劑可調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞，促進(jìn)Ach在大腦皮層和海馬區(qū)的釋放，增強(qiáng)認(rèn)知能力。Eissa Nermin等研究發(fā)現(xiàn)[25]，組胺H3受體拮抗劑DL77可通過阻斷組胺H3受體，使MK801所致認(rèn)知障礙大鼠模型的記憶障礙和認(rèn)知缺陷得到改善，并且對于改善NMDA受體引起的認(rèn)知功能障礙也具有顯著作用。

綜上，AD發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，是多靶點(diǎn)相互作用的結(jié)果，深入研究與AD相關(guān)的靶點(diǎn)及靶點(diǎn)間的相互關(guān)系，有助于治療AD藥物的研發(fā)。