101例食管腺癌患者術后5年隨訪及預后分析

林軻羽，張瀾玥，牛海靜

（1.內蒙古醫科大學附屬醫院普外科，內蒙古 呼和浩特 010050；2.上海高藤致遠創新學校；3.內蒙古醫科大學附屬醫院消化內科）

世界范圍內，食管癌發病率位居腫瘤排行榜的第7位，死亡率位于第6位[1]。在西方發達國家，食管腺癌占食管癌的一半以上，并且過去20年間其發病率較前增加了約6倍[2]。我國食管癌發病率位于各類腫瘤的第3位，死亡率位于第4位，其中食管腺癌約占5%[3]。整體上食管腺癌的預后差，5年生存率約15%~30%[3]。

我國食管癌的區域性分布差異較大，其中河南省林縣是食管癌的高發區。不同地區食管腺癌的大樣本研究較少，本文對內蒙中部地區食管腺癌患者的相關臨床病理因素進行了系統性回顧分析及隨訪，得出術后1、3、5年的累積生存率與相關臨床病理特征之間的關系，為我地區食管腺癌的防治奠定基礎。

1 資料及方法

1.1 一般資料

收集2007-01~2015-12在內蒙古醫科大學附屬醫院因食管腺癌行外科手術患者的相關資料。入組標準：病理符合食管腺癌且術前未行放化療治療，術后規律化療者。排除標準：將病理為混合性腫瘤、因其他腫瘤或非食管腺癌相關疾病及并發癥死亡者、失訪或不配合隨訪者予以排除。

1.2 研究方法

分析患者的性別、年齡、民族、腫瘤家族史、吸煙史、飲酒史、GERD、BMI、腫瘤分化程度、腫瘤大小、是否有周圍淋巴結轉移、浸潤深度、腫瘤類型、分期等臨床病理資料。對患者術后情況以復查或電話隨訪等方式進行記錄。隨訪時間定義為患者術后至死亡或至隨訪月份，隨訪時間截至2020-06-15。隨訪內容包括患者目前情況、發病時BMI、平日是否有反酸和或燒心癥狀、以及癥狀持續時間、頻率。根據美國癌癥聯合會（AJCC）和國際抗癌聯盟（UICC）聯合發布的第八版食管癌/食管胃交界處癌的診斷標準[4]確定TNM分期。

1.3 統計方法

應用IBM SPSS 25.0軟件進行數據分析。采用Kaplan-Meier法計算各組的生存率并進行Log-rank非參數檢驗比較各組別之間生存差別，將Logrank秩檢驗中有統計學意義及符合比例風險假定的變量納入Cox回歸來進行多因素生存分析，變量篩選方法為向前似然比法。檢驗水準α＝0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 食管腺癌患者的基本信息

有114例在我院因食管腺癌行外科手術的患者，根據排除標準將不符合入組標準者予以排除，共101例患者進入本研究。其中男性患者83例，男：女=4.6：1，年齡范圍39~84歲，中位年齡64歲。漢族77例，蒙族及回族共24例。有腫瘤家族史者4例，長期吸煙者45例，長期飲酒者41例。BMI大于23者47例，胃食管反流者39例。腫瘤長徑≤3cm者22例。有周圍淋巴結轉移者79例。腫瘤大體類型：潰瘍型（75例）、蕈傘型（17例），其他類型（9例）。浸潤深度：肌層（6例）、纖維膜層（95例）。腫瘤分期：I期+II期27例，III期74例。腫瘤分化程度：高分化：23例，中低分化：78例。中位隨訪時間30（1~107）個月，存活者54例，總體1、3、5年生存率分別是56.1%、30.3%、18.2%。

2.2 食管腺癌患者的生存分析

2.2.1單因素生存分析對可能影響食管腺癌預后的變量進行Kaplan-Meier分析，結果顯示：吸煙，飲酒、病理分化程度、食管周圍淋巴結轉移情況及分期與患者預后相關（見表1），P值分別為0.015、0.042、0.008、0.022、0.050，其生存函數圖（見圖1）。性別、年齡、民族、腫瘤家族史、GERD、BMI、腫瘤大小、腫瘤大體類型、腫瘤分期與患者預后無明顯相關性（見表1）（P均＞0.05）。

圖1 101例食管腺癌術后患者預后的影響因素A吸煙B飲酒C病理分化程度D食管周圍淋巴結轉移E分期

表1 101例食管腺癌患者的臨床資料特征及生存率單因素分析

2.2.2多因素生存分析將Log-rank秩檢驗中有統計學意義的變量納入Cox比例風險模型中，變量篩選方法為向前似然比法，在調整年齡及性別后結果顯示：腫瘤分化程度與食管周圍淋巴結轉移情況是影響患者預后的獨立因素。中低分化腺癌人群與高分化腺癌人群相比，死亡的風險增加2.084倍（P=0.016）；有食管周圍淋巴結轉移的人群與無食管周圍淋巴結轉移情況的人群相比，死亡的風險增加2.314倍（P=0.043）（見表2）。

表2 101例食管腺癌患者生存率的多因素分析

3 討論

我國的食管腺癌發病率呈逐年上升趨勢[5]，發現時多為中晚期，手術目前仍是根治性治療本疾病的主要手段。國內研究食管腺癌術后患者的預后影響因素的研究仍較少。本研究回顧性分析了101例食管腺癌術后患者的1、3、5年總體生存率分別是56.1%、30.3%、18.2%，與大宗報道相似[5，6]。

本研究顯示年齡、性別、吸煙史、飲酒史、GERD、BMI、腫瘤大小、分期等均不是影響食管腺癌預后的獨立危險因素。

隨著年齡的增長，患者出現心肺功能異常以及其他并發癥的概率增高，對手術的耐受性差，并且術后恢復時間延長，這些均可能是影響食管腺癌術后累計生存率的原因。有研究顯示發病年齡<45歲的食管腺癌患者分期更差、預后更差[7]。本研究中患者年齡范圍在39~84歲之間，中位年齡64歲，將年齡按年齡段進行分組后，每組人數相對均勻，但多數年齡較小者病理分化程度處于低分化，對患者的預后不良有直接的影響，這可能是最終年齡不是影響食管腺癌預后的獨立危險因素的原因。

在本研究中發病時BMI并不是食管腺癌預后不良的危險因素，與Deng等研究結果相同[8]，分析原因可能為食管腺癌早期很難發現，發現時多數在II期及III期，隨著患者進行性吞咽困難的癥狀加重，以及腫瘤本身的作用，可能使患者進食差，進而出現消瘦癥狀，從而影響患者BMI。

反酸、燒心是胃食管反流病的主要癥狀，長期的酸堿反流對食管下端黏膜有化學性腐蝕，食管下段的鱗狀細胞為了增加對酸的抵抗能力進而出現小腸柱狀上皮細胞化生，逐漸形成Barrett食管，該疾病也是目前唯一公認的食管腺癌的癌前病變[9]。因此胃食管反流病是食管腺癌的高危因素，在本研究中該疾病對患者術后的生存率無明顯影響，這與Holmberg等報道結論相同[10]，可見胃食管反流病主要在食管腺癌的早期階段是危險因素。

本研究結果顯示腫瘤病理分化程度低、有周圍淋巴結轉移是食管腺癌患者的獨立預后不良因素。這與國內外的大宗報道結果相似[11]。食管腺癌呈外生性生長，淋巴轉移是食管腺癌的最主要轉移方式，隨著浸潤深度的增加，淋巴結的轉移率及轉移個數有所增加，預后變差[12]。病理分化類型中，中低分化程度的患者較高分化程度患者死亡風險增高2.084倍，腫瘤分化程度差的情況下侵襲性增高，原因是低分化的腫瘤細胞能分泌較多的IV型膠原酶，后者可降解基底膜，從而降低組織抵御腫瘤細胞侵襲的能力，增加淋巴結轉移的概率。

本文對食管腺癌的病理分期主要依據第八版食管癌/食管胃交界處癌AJCC/UICC指南，其較第七版改動較多[13]，該版本摒棄了食管胃交界部癌Siewert分型，將腫瘤中心距賁門兩端2cm以內的腫瘤按照食管癌分期，腫瘤中點距賁門遠端2cm以上時，按照胃癌分期。因食管胃結合部腫瘤的起源，目前尚存在爭議，因此改版后的TNM分期是否能更好的適用于臨床，使患者獲得更大的收益，目前仍有待于進一步觀察。

本研究中，腫瘤分期在單因素研究中是食管腺癌預后不良的獨立危險因素，腫瘤分期本身受腫瘤浸潤深度、周圍淋巴結轉移以及是否有遠處轉移等因素的影響。本研究中納入的均為可完整切除腫瘤的手術患者，多數患者手術時處于II期及III期，III期患者相對較多，IV期的患者在臨床中其死亡率會明顯增高，且多數是非手術治療，綜合以上原因，臨床分期并非是食管腺癌手術患者預后的獨立危險因素。

隨著腫瘤浸潤深度的增加，食管腺癌的預后會變差[14]，但具體浸潤深度，如浸潤至環形肌層或縱行肌層是否對術后生存率的影響有區別尚缺乏系統研究。美國癌癥聯合會目前推出的TNM系統并沒有將肌層浸潤深度作為食管腺癌的危險分層指標[15]。在本研究中，腫瘤浸潤至肌層者僅有6例，其余均浸潤至纖維膜層，且在單因素生存分析中該因素并不是影響食管腺癌預后的危險因素，不除外患者例數差距所致，今后仍需擴大樣本量。

總之，食管腺癌發病率逐年上升，預后差，很多患者發現時已為中晚期。本研究發現內蒙古中部地區食管腺癌如同時腫瘤分化程度低和有周圍淋巴結轉移時，預后不良，應在臨床引起高度重視。